[发明专利]供结肠释放的药物剂型

说明书

                     发明领域

本发明涉及在接近结肠入口处的某一点或结肠里释放治疗剂的新颖的单位球形剂型。

                      发明背景

在一些情况下需要来自口服给药剂型的治疗活性剂在结肠里释放，所述的情况包括：(1)局部治疗结肠疾病，如便秘、腹泻、肠易激综合症(IBS)、节段性回肠炎、溃疡性大肠炎、癌和不需要全身吸收治疗剂的感染；(2)全身吸收的诸如肽和蛋白质的治疗剂，它们在胃和小肠里会降解；和(3)全身吸收治疗剂，在口服后过很长时间才需要出现所述治疗剂的峰浓度和药理活性(即，入睡前口服，到起床前的早晨出现血药浓度峰值)。结肠释放来自口服给药剂型的治疗活性剂需要：为了局部活性或全身吸收，可防止在胃和小肠释放所述药物，但允许在结肠里释放。这依次要求设计的制剂具有，相对于其它胃肠道部分来说，指示药剂到达结肠的胃肠道的特征的优点(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.DrugTargeting)，1994，2:241-258)。可变的特征包括胃肠道一些解剖部位腔内含物的pH、离子强度、表观速度和细菌含量以及药剂在其中的存留时间(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志，1994，2:241-258；S.S.Davis，控释杂志(J.Contr.Rel.，)1985，2:27-38)。

药物单位剂型在胃部的存留时间尤其是可改变的(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.Drug Targeting)，1994，2:241-258)。但是，单位剂型经过小肠的时间是相对恒定的，平均约3小时(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.DrugTargeting)，1994，2:241-258)。结肠里的逗留时间通常比胃肠道其它部分的长，但在各段里的时间可很大程度地改变(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.Drug Targeting)，1994，2:241-258)。

胃肠道腔内含物的pH特性也已被表征并发现是相对恒定的(D.F.Evans，G.Pye，R.Bramley，A.G.Clark和T.J.Dyson，Gut，1988，29:1035-1041)。胃部的pH可临时被膳食状态所改变，但通常低于约pH2。小肠的pH从十二指肠的球部的约5-5.5逐渐增加到小肠末梢部分(回肠)处的约7.2。在回盲肠连接处pH值明显下落到约6.3，在结肠的左边或降结肠部分逐渐增加到约7。

结肠相对于胃肠道其它部分的区别特征是有外生的细菌存在。它们能酶催化，而宿主动物不能进行的反应。

通常已认识到，设计供结肠释放的药剂可用下列之一的特征表明制剂相对于胃肠道其它部分而言已到达结肠：(1)腔内含物直到回盲肠的pH升高总轮廓；(2)单位剂型在小肠里相对恒定的存留时间(补偿变化很大的胃部存留时间)；和(3)结肠中存在外生的细菌(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.Drug Targeting)，1994，2:241-258)。

采用胃肠道腔内含物的pH总的升高的特性作为指示到达结肠的设计特征的剂型典型地用肠溶聚合物的膜包衣。这些肠溶聚合物是在水中、和在低pH不溶的、但在pH约5时开始溶解的多阴离子聚合物。市售的肠溶聚合物在pH约5-7时开始溶解。

利用这种类型基本原理来设计在结肠释放制剂的例子包括：USP5，171，580，1992年12月15日授予意大利的Boehringer Ingelheim，提出在大肠，特别是在结肠里释放的制剂，包括含活性物质的用三层有不同溶解度的保护层包衣的核芯。内层是Eudragit^S，厚度约为40-120微米，中间包衣层是可溶胀的聚合物，包衣厚度为约40-120微米，外层是纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯四氢邻苯二甲酸酯或Eudragit^L。