[发明专利]含苯酮苯丙酸的药用组合物制剂

说明书

本发明涉及苯酮苯丙酸(ketoprofen)与具有提高疗效的特定的无机碱性物质组合后的用途。

已知象氢氧化镁、氧化镁和碳酸氢钠或它们的混合物这样的碱性物质可以影响某些活性化合物的吸收，例如影响邻氨基苯甲酸衍生物、丙酸衍生物、乙酸衍生物、水杨酸衍生物或它们的盐，或吡唑醇(pyrazolol)或苯并噻嗪衍生物的吸收(参见Neuvonen WO89/07439)。在该专利申请中，也将苯酮苯丙酸作为丙酸衍生物的一个例子。

专家也知道某些添加剂的调节吸收的作用不可能适用于所有的活性化合物(参见D’Arcy等人，Drug Intelligence and ClinicalPharmacy，21，607(1987))。上述Neuvonen的PCT申请中得到授权的权利要求被局限于特定的活性化合物邻甲氯灭酸、甲灭酸和布洛芬，并且只有氢氧化镁和氧化镁被要求作为其组合物中的碱性组合成分。这证实了D’Arcy等人发表的看法即碱性物质如抗酸剂对于活性化合物的吸收性质的作用无法预测。由Neuvonen随后发表在Br.J.Clin.Pharmac.31，263(1991)上的文章也表明：借助于双交叉研究显示加入氢氧化镁可以获得较高血药浓度只有在布洛芬的情况下发生。而对于苯酮苯丙酸则既未观察到其吸收速率的明显增加也未观察到吸收程度上的增加。

现有技术认为无法预测将以外消旋形式和以S(+)和R(-)对映体形式的苯酮苯丙酸与碱性辅料例如氢氧化镁和碳酸镁组合后，与不含缓冲剂的片剂相比，最高血药浓度达到更快和更高。可见图1和图2所示。

根据表1中C_max/AUC之比可看出氢氧化镁和碳酸镁的促进吸收作用。

此外，与不含缓冲剂的片剂相比，根据本发明的组合物的含缓冲剂的片剂其T_max区开始得较早，且显示出较小的发散性。比较研究还显示与不含缓冲剂的片剂相比，根据本发明的含缓冲剂的组合物片剂在个体血药浓度上个体差异较小。

据观察三种不同片剂的最高血药浓度(C_max)存在显著差异。尤其用氢氧化镁缓冲的苯酮苯丙酸片比相应不含缓冲剂片更早达到较高的苯酮苯丙酸血药浓度。所以，尤其在疼痛症状下，建议使用比不含缓冲剂片剂作用更迅速的含缓冲剂片剂。

本发明的创造性不仅在于克服了文献中已知的偏见即碱性物质不能对苯酮苯丙酸的吸收产生正面影响，而且也通过发明人自己的体外试验而证实。苯酮苯丙酸片(25mg)体外释放研究表明苯酮苯丙酸和氢氧化镁的组合物制剂释放最慢，可见图3所示。从这些体外试验的阴性结果，并不能预期尤其苯酮苯丙酸+氢氧化镁的组合物在体内具有这样有利的吸收性质。

按照本发明的确定的组合物是非常重要的，它们是片剂、泡腾片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末混合物、混悬剂、乳剂和滴剂形式的组合物，它们最好含1重量份的苯酮苯丙酸外消旋体或S(+)-苯酮苯丙酸或R(-)-苯酮苯丙酸的纯品或它们的按重量比1∶99～99∶1的混合物，并含1～25重量份的碱性缓冲添加剂，尤其是氢氧化镁。

按照本发明已述剂型的组合物中的碱性组分的缓冲能力优选至少3毫克当量(meq).

优选具有低的血药浓度个体发散性(individual scatter of theplasma concentration)、提高的吸收速率和较高的最大血药浓度的口服剂型。

按照本发明的确定的组合物是按照常规方法制备的，例如通过混合、随后压片或通过将各成分溶解来制备。

实施例1

将实施例1的成分加工成在体外可以适中的速率释放苯酮苯丙酸的片剂。

素片(Non-lacqueredtablet)

苯酮苯丙酸(外消旋体)    25.0mg

氢氧化镁                150.4mg

胶体硅酸        12.0mg

羧甲基淀粉钠    7.0mg

柠檬酸三钠      50.0mg

硬脂酸镁        0.6mg

包衣层

HPM纤维素       1.2mg

聚乙二醇4000    0.4mg

二氧化钛        0.4mg

总重            147.0mg

将苯酮苯丙酸、氢氧化镁、羧甲基淀粉钠和柠檬酸三钠加水制成颗粒，然后干燥。

将剩余成分(胶体硅酸、硬脂酸镁)与以上颗粒混合，将该混合物在合适的压片机上压成直径为8mm的片剂。

实施例1a和实施例1b