[发明专利]异阿凡曼菌素的制备方法

说明书

异阿凡曼菌素(ivermectin)是个已知的化合物，它具有显著的生物活性，被广泛用作驱肠虫药、杀外寄生物药、杀虫剂和杀螨剂。

由阿凡曼菌素(avermectin)B_1a和B_1b通过选择性催化氢化制备异阿凡曼菌素是公知的(EP0001689)。异阿凡曼菌素能借助链霉菌属Streptomyces avermitilis用生物技术获得。它有5个双键。为由该原料制备异阿凡曼菌素，需要仅氢化22，23双键的选择性催化剂。阿凡曼菌素B_1a(R：-乙基)阿凡曼菌素B_1b(R：-甲基)

EP0001689中披露了通式〔(R)₃P〕₃RhX催化剂可用于该目的；优先选用Wilkinson催化剂〔Ph₃P〕₃RhCl。EP0001689指出为达到期望的氢化作用。必须使用较大量的该催化剂(每摩尔阿凡曼菌素0.05-0.5mol)。

由于该催化剂价格高，特别是由于含有昂贵的铑，因此有人建议(EP0059616)采用特别的回收方法回收制备异阿凡曼菌素所必须使用的相当数量的这种贵金属。EP0059616的相应的实施例表明，显然甚至在方法发展了许多年后仍然使用多达原料量的10％的催化剂。该专利关于此方面最佳的实施例显示催化剂的用量＞1％(基于原料计)。

因此，在用催化氢化法由阿凡曼菌素B_1a和B_1b制备异阿凡曼菌素时，有必要寻求与公知的在先技术相比能显著降低催化剂的用量、特别是昂贵的铑的用量的方法。

令人惊讶的是，现已发现当使用除膦类外还含有肼类作配位体的Rh催化剂时，用于阿凡曼菌素B_1a和B_1b的选择性氢化的必需量可大大降低。

因此本发明涉及由阿凡曼菌素B_1a和B_1b通过选择性催化氢化该原料中的22，23双键制备异阿凡曼菌素的方法，其特征在于使用Rh配合化合物作催化剂，它通过铑盐、肼或肼盐和叔膦反应或铑-膦配合物与肼或肼盐反应来获得。

这类催化剂及其制备方法是已知的，参见例如EP0086046、EP0283615和Tetrahedron第7卷，第19/20期，2087-2089页(1988)。

该新方法的特点在于：与已知的在先技术相比，小于所用原料量的1％的催化剂用量和以仅为不大于按照在先技术所需浓度的1/10的Rh浓度就能以高选择性有效地制得所需产物。

本发明方法的催化氢化反应在常规溶剂例如醇类或芳烃类中进行，若合适，外加脂肪烃类，例如在甲醇、甲醇/环己烷混合物或甲苯中进行，这是优先选用的。反应期间的温度例如在60-100℃范围内，氢压力例如在1-150巴范围内。为缩短反应时间，该反应宜在高压下进行，优选在20-100巴范围内。

氢化后，将反应混合物按本身已知的方法进行后处理，例如按照EP0059616中所述的方法或者通过在活性树脂上吸附铑并随后例如用结晶法将Rh-游离产物纯化进行后处理。

实施例1A)催化剂(已知的)：

将三氯化铑三水合物(1.00g，3.80mmol)在加热(70℃)下溶于水(5.0ml)中。然后在氮气氛下用20分钟时间加入三苯膦(1.95g，7.43mmol)的丙酮(25.0ml)溶液。10分钟后，在搅拌下加入水合肼(1.90ml，39.09mmol)，并将混合物在回流温度加热3小时，然后于45℃再加热1小时。在氮气氛下滤出已沉淀析出的结晶性固体，并用少量丙酮洗涤，然后用乙醚洗涤，得到1.05g橙色固体。B)氢化(新)：

将按照A)获得的催化剂(10mg)溶于甲苯(25ml)中，将其在氩气氛下加至在不锈钢高压釜中的阿凡曼菌素B_1a(96％)和阿凡曼菌素B_1b(4％)的混合物(1.1g)和100mg三苯膦在甲苯(25ml)中的溶液中。然后将该原料在搅拌下于88℃在20巴氢压力下氢化。10小时后，HPLC分析表明含有86％二氢阿凡曼菌素B_1a和4％二氢阿凡曼菌素B_1b，还含有3％四氢阿凡曼菌素B_1a。实施例2