[发明专利]2，3-二氢-1(2，2，2-三氟乙基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂

说明书

发明背景

心律失常经常作为诸如心肌梗塞形成和心力衰竭等心脏疾病的并发症发生。在严重的情形，心律失常会造成心室纤维性颤动并且能引起突然死亡。

虽然现在市场上已有各种抗心律失常药供应，但是还没有得到既有令人满意的效果、又是高度安全的药物。例如，根据Vaughan-Williams分类的第I类抗心律失常药会造成动作电位上向冲程最大速度(Vmax)的选择性抑制，不适合防止心室纤颤。另外，它们在安全性方面有问题，即，会引起心肌收缩力下降并且由于抑制了搏动传导而有诱发心律失常的倾向。β-肾上腺素能受体阻断剂和钙拮抗剂分属第II和第IV类，它们的缺点是其作用或是局限于一定类型的心律失常，或是因为它们的心抑制剂性能而不能用于患心血管疾病的某些病人。但是它们的安全性比第I类抗心律失常药要高。

第III类抗心律失常药是使动作电位的持续时间选择性延长而又不显著减少Vmax的药物。属于这一类的药物有限。诸如索他洛尔和胺碘酮等实例已显示出具有第III类性质。索他洛尔还具有第II类的作用，它可能引起心的抑郁，因此不能用于某些敏感的患者。另外，胺碘酮由于副作用而受到严重限制。这类药物预期在防止心室纤维性颤动方面有效。根据定义，纯的第III类药物不会象第I类抗心律失常药那样由于抑制动作电位传导而引起心肌收缩力下降或诱发心律失常。

发明概要

本发明涉及作为抗心律失常药的结构式(I)表示的新化合物及其所有各种异构形式的消旋物、对映体混合物、个别非对映体或个别对映体，以及它们的可药用的盐、水合物或结晶形式其中X和Y各自独立地是氢、氯、氟、溴、碘或三氟甲基，n是0、1或2；R是氢、氟、氯、溴、碘或三氟甲基、甲基或甲氧基。本发明还涉及含有一种这类新化合物作为活性组分的药物制剂。

本发明的化合物可以有不对称中心并以包括在本发明中的所有各种异构体形式的消旋物、对映体混合物、个别非对映体或个别对映体的形式存在。

本发明还涉及一种治疗心律失常的方法，其作法是使需要这种治疗的患者服用一种上述的新化合物或其制剂。发明详述

本发明的新化合物是作为抗心律失常药的用结构式I表示的化合物和所有各种异构体形式的消旋物、对映体混合物、个别非对映体或个别对映体，以及它们的可药用盐、水合物或结晶形式其中X和Y各自独立地代表氢、氯、氟、溴、碘，或是三氟甲基，n是0、1或2，R是氢、氟、氯、溴、碘或三氟甲基、甲基或甲氧基。本发明的化合物可以有不对称中心并以包括在本发明中的所有各种异构体形式的消旋物、对映体混合物、个别非对映体或个别对映体的形式存在。

本发明还涉及一种治疗心律失常的方法，其作法是使需要治疗的患者服用一种这类新化合物或其制剂。

本发明的最优选的实施方案是(-)-2-〔2，4-双(三氟甲基)苯基〕-N-〔3R-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮杂-3-基〕乙酰胺

本发明新化合物的另一实施方案是(+)-3，5-二氯-N-〔3R-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮杂-3-基〕苯甲酰胺

本发明新化合物的又一实施方案是(-)-2-(3，4-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮杂-3-基〕乙酰胺

本发明新化合物的另一实施方案是(-)-2-(3，5-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮杂-3-基〕乙酰胺