[发明专利]抗TNF抗体作为治疗伴有白细胞介素-6血清水平升高的疾病的药物的应用

说明书

本发明涉及抗TNF抗体在治疗伴有白细胞介素-6血清水平升高的疾病中的应用。

已知“肿瘤坏死因子”(TNF)这一术语包括两种细胞素性因子(TNF-α和TNF-β)，它们大多由激活的淋巴细胞和单核细胞产生。

例如，EP260610描述了据说能用于伴有血中TNF水平升高使TNF灭活的疾病的抗TNF抗体。这类疾病例如有败血病休克、移植排斥、过敏、自身免疫疾病、肺休克、凝固碍障或炎性骨骼疾病。

特点是白细胞介素-6血清水平升高的疾病的实例是移值、自身免疫疾病以及特别是某些败血病的结果。

医学教科书中把败血病定义为一个总的临床术语，在败血病情形中，病原菌从病灶开始进入血流，诱发很多主观和客观病理表现。进一步发现，随着病原菌种类、机体反应性、主病灶的不同以所涉及的器官的改变，临床图片可以有很大变化(Sturm等.“Grundbegriffe derInneren Medizin”，13th edition，page570，Gustav FischerVerlag，Stuttgart，1984)。

已经指出，在复杂的败血病病理生理过程中涉及一些细胞因子。根据动物试验数据，特别是TNF是引起败血病休克的重要因素(Beutler等，Science 229，(1985)869-871)。

这最终导致了用抗TNF抗体治疗败血病患者的临床研究。

不过，在近期发表的、有关用鼠单克隆抗TNF抗体治疗严重败血病的多中心II期研究中发现，就存活率而言，总人数(80名患者)并不得益于用这种抗体治疗。就存活几率而言，只有那些循环TNF浓度升高的患者似乎能得益于高剂量抗TNF抗体的施用(C.J.Fisher等.，CriticalCare Medicine，Vol.21，No.3，pages318-327)。而且，该项研究中提到TNF与II-6的血浆水平的关系。

细胞因子白细胞介素-6(II-6)在败血病中所起的作用尚不清楚并且是相互矛盾的。已知发现，一些败血病患者II-6血清水平升高(Hack等，Blood 74(1989)，1704-1710)。

Waage描述了细胞因子II-6和II-8浓度之间与休克严重程度的关系，尽管就死亡率而言II-6和II-8两者单独使用或与TNF合用对休克综合症的发展都没有作用(Waage in“Tumor Necrosis Factors”，ed.B.Beutler，Raven Press，New York，1992，pages 275-283)。

由于II-6以负反馈控制的形式抑制LPS-诱导的TNF产生，所以一些科学家认为II-6在败血病休克中起有益作用(Libert等.in“TumorNecrosis Factor：Molecular and Cellular Biology and ClinicalRelevance”，ed.W.Fiers，Karger，Basel，1993，pages 126-131)。

现在，我们出乎意料地发现，可以把TNF拮抗剂特别成功地用作治疗特点为白细胞介素-6血清水平升高的疾病的药物。

当待治疗患者治疗前的II-6水平为500pg/ml或更高时，根据本发明用TNF拮抗剂治疗败血病特别成功(例如以死亡率的显著降低为衡量标准)。II-6血清水平高于1000pg/ml的患者尤其得益于按照本发明的治疗。

II-6血清水平升高是指与健康受试者生理血清水平相比至少高10倍。

已经发现，一些败血病患者的II-6血清浓度达到健康受试者水平的20,000倍。

“正常”II-6血清水平通常低于检测极限。检测极限随所用检测系统的不同而稍有变化。但是其最大值为20pg/ml。

可以用诸如RIA或ELISA之类的常规检测方法检测II-6血清浓度。非常合适的检测系统的一个实例是Medgenix提供的II-6-EASIA。

也可以用活性测定法测定II-6浓度，例如在这种测定法中测定C反应蛋白。

合适的TNF拮抗剂有抗TNF抗体、TNF受体及其可溶性片断、TNF结合蛋白或者那些仍能结合TNF受体但无TNF活性的TNF衍生物。这些类型的TNF拮抗剂的特征是，它们捕获已形成的TNF并且使TNF不能到达TNF受体，或者它们与TNF争夺受体。

不过，阻止TNF的形成或释放的TNF拮抗剂也适于本发明的应用。例如，这类物质抑制TNF基因表达或TNF从前体形式的释放。