[发明专利]大规模合成氮哌酮的改进方法

说明书

本发明叙述了一种大规模合成某些有用的氮哌酮(Azapirone)类化合物的方法。“氮哌酮”是已被用于描述那些涉及与特别是脑区的单胺能通路互相作用而显示出相似的药理学性质的治疗精神病的化合物的结构种类的术语。

经得起本发明的新方法检验的氮哌酮通过某些具有结构式(Ⅰ)的氨哌酮药剂的一些代表性的实例来加以说明在式Ⅰ中，W和Y可以相互独立地是羰基或磺酰基，n是4或5的整数。Z特别选自其中R¹和R²选自低级烷基或二者合并为丁基桥或戊基桥；和

可能最熟知的代表性氮哌酮类治疗精神病的药剂是丁螺环酮(1)，最初在美国专利3,717,634中公开。

其它一些熟知的这类药剂是：gepirone,其中是(U.S.4,423,049)；ipsapirone，其中是(U.S.4,818,756)；tandispirone，其中是(U.S.4,507,303)和WY-47,846,其中是(U.S.4,892,943)。

在tandospirone型结构中虚线和实线可以被看作是单或双碳-碳共价键。

虽然已经公开了许多用于合成这些氮哌酮类化合物的合成方法，但现在已选定的一种用于大规模制备丁螺环酮和gepirone的方法是Sims在U.S.4,351,939中公开的方法。Sims方法包括适当取代的戊二酰亚胺(3)与新的卤化螺季铵(4)的反应以产生丁螺环酮或gepirone或相近的类似物。卤化物，X优选的是溴化物，反应在热的惰性反应介质中在有酸的清除剂碱存在下进行。事实上，反应过程中包括(3)和(4)在回流的二甲苯中与过量的固体碳酸钾的多相反应。

对于大规模生产来说，现有技术的合成方法具有一些工艺缺点，包括：

·在有毒的溶剂，例如，回流的二甲苯中高温处理；

·多相反应混合物需要高效率的搅拌并且随着生产规模的增加，该因素变得格外重要；

·存在的大量无机副产物使反应操作和产物分离复杂化；

·较长的反应时间，例如24小时；和

·由于水作为副产物的产生导致产物的产率较低和较不稳定。有效地除去水是一个问题，特别是在这些大规模的制备方法中。

式(2)化合物如结构(2a)的酰亚胺阴离子，其中M^_代表碱金属或碱土金属，可以与式(5)的嘧啶基哌嗪基衍生物，其中Q是离核试剂，即通常在合成有机化学中所用类型的离去基团；通过在惰性溶剂中在标准反应条件下如在Gabriel合成中烷基化步骤中所述的那些条件下进行反应(参见Gibson and Bradshaw.Angew.Chem.Int/Ed 7/919,930,(1968))。

某些阴离子，例如(2)与式(5)的中间体的反应已经在前面公开了。这种方法已被报道，例如，用于制备丁螺环酮(U.S.3,717,634)和制备ipsapirone(U.S.4,818,756)的方法。通常，由于酰亚胺组分的反应性金属盐的产生和处理必须需要额外的处理，这种方法尚未用于大规模生产，特别是对于酰亚胺类。如上所述，Sims方法(包括(3)和(4)型化合物的反应)是现时选定的用于大规模合成这些氮哌酮类化合物的方法。

这些现有技术方法与新的改进方法不同，新的改进方法使用预先形成的酰亚胺型的钾盐原料(2)，它与螺季盐(4)而不与式(5)化合物进行反应，以产生氮哌酮类产物，通过采用这种新方法大规模生产氮哌酮实现的几个优点(同时反映出以前方法的缺点)是现有技术方法未提到的，也不是显而易见的。

本发明涉及一种新的大规模生产某些有用的氮哌酮治疗精神病药剂如丁螺环酮、gepirone、ipsapirone、tandospirone和其它结构类似物的改进方法。该方法使用预先形成的阴离子中间体和螺季哌嗪鎓盐，在温和的无水反应条件下(需要短得多的反应和处理时间和避免使用对环境不利的溶剂)可得到可靠的更高产率的和更纯净的氮哌酮产物。反应和处理条件也是简化了的，由此对采用本发明的改进方法所实现的生产节约进一步作出了贡献。

图解1的流程图说明了这种新的、改进的大规模生产方法。下文中所述的说明性实施例作为具体的实施方案。

图解1