[发明专利]苯并噁嗪衍生物，其制备方法及其药用

说明书

本发明涉及苯并噁嗪衍生物，其制备方法及其药用。

本发明化合物结构如式（Ⅰ）

其中Y为氢，氟或氯或甲基或甲氧基，

R₁为由氟或由选自甲基，甲氧基，三氟甲基和苯基取代的苯基或为2-噻吩基，

R₂为甲基，

R₃为（C₁～C₄）烷基或为环上任选由2-3个甲氧基取代的苯基-（C₁-C₂）烷基或为2-（2-吡啶基）乙基或

R₂和R₃与氮一起形成4-苯基（1-哌啶基）或4-苯甲基（1-哌啶基）或1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基或6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基或5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基或6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基或2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基或7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基及

X为羰基或为磺酰基。

优选为式（Ⅰ）中R₁为3-位由三氟甲基取代的苯基，R₂和R₃与氮一起形成6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基及X为羰基的化合物。

由于式（Ⅰ）所示分子含不对称碳原子，所以本发明化合物可呈现为纯对映体或对映体混合物。最后，本发明化合物可呈现为游离碱或与药用酸的加成盐。这些存在形式亦为本发明的一部分。

本发明可按如下所示反应式1制成X为羰基的化合物。

反应式1

Y如上述的式（Ⅱ）2-氨基酚在溶剂如醚中于碱如吡啶存在下与式（Ⅲ）三氟乙酸酐反应。得到的式（Ⅳ）酰胺在溶剂如乙醇中于碱如甲醇钠存在下和约80℃温度下与式（Ⅴ）4-溴丁-2-烯酸乙酯反应。式（Ⅵ）3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯衍生物中的酯官能团然后用还原剂如氢化锂铝还原而得式（Ⅶ）3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇衍生物，该化合物在溶剂如二氯甲烷中与式（Ⅷ）中R₁如上述的酰氯反应而得式（Ⅸ）醇，此化合物与亚硫酰（二）氯反应而得式（Ⅹ）化合物。最后，将所得化合物与式（Ⅺ）中R₂和R₃如上述的胺反应而得式（Ⅰ）中X为羰基的式（Ⅰa）化合物。

X为磺酰基的式（Ⅰ）化合物可按以下反应式2制成。

反应式2

Y如上述的式（Ⅱ）2-氨基酚在碱如吡啶存在下与式（Ⅲ′）氯化物反应。所得式（Ⅳ′）化合物在溶剂如乙醇中于碱如甲醇钠存在下和约80℃温度下与式（Ⅴ）4-溴丁-2-烯酸乙酯反应。式（Ⅵ′）化合物中的酯官能团然后用还原剂如氢化锂铝还原而得到式（Ⅶ′）化合物，该化合物在溶剂如氯仿中与亚硫酰（二）氯反应而得式（Ⅹ′）化合物，最后将该化合物与式（Ⅺ）中R₂和R₃如上述的胺缩合。

初始化合物可从市场上得到或如文献所述或可按其中所述或本专业人员已知的方法合成。更具体地讲，2-氨基-4-甲氧基酚已在J.Am.Chem.Soc（1949）71，1265中作了说明。

若想得到旋光纯的式（Ⅰ）化合物，可采用例如经酶法分离得到的旋光纯的式（Ⅸ）或（Ⅶ′）醇。

该酶法的基本原理在于经例如硅胶柱层析法将旋光纯的醇与相反构型的相应乙酸酯分开。

根据第一方案，式（Ⅸ）或（Ⅶ′）的外消旋醇用例如乙酸酐进行化学酰化，外消旋乙酸酯的两种对映体之一在酶存在下立体定向水解，然后分出未水解的乙酸酯。得到旋光纯的醇和相反构型的旋光纯的乙酸酯，必要时后者本身又可经化学或酶法水解而得醇的第二对映体。

根据第二方案，式（Ⅸ）或（Ⅶ′）的外消旋醇在可催化对映体之一的酯化反应的酶存在下用例如乙酸乙烯酯进行立体定向酰化。如前所述，得到旋光纯的醇和相反构型的旋光纯的乙酸酯，必要时后者本身又可经化学或酶法水解而得醇的第二对映体。

在这两种方案中，根据所用酶可得到醇（Ⅸ）或（Ⅶ′）的左旋或右旋对映体和其相反构型的乙酸酯。所用酶例如为用Mucor miehei，Penicillium cyclopium或麦芽得到的酶。

中间化合物是新的，同样也是本发明的一部分。这些化合物结构如式（Ⅻ）