[发明专利]取代的噁三唑-亚胺化合物，制备方法及药物应用

说明书

本发明是关于具有治疗心血管疾病（血栓）和哮喘生物效果的迄今未知的3，5取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，制备该类化合物的方法及含有该类化合物的药物制剂。比外，本发明还涉及应用该类化合物制备药物。

N.G.Finnegan等人在J.Org.Chem.30，第567-575页（1965）中提到化合物3-环己基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐。然而，未涉及所述化合物的生物效果。

K.Masuda等人在Chem.Pharm.Bull.19（3）第559-563（1971）中提到3-芳基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物和它的酰基衍生物，其中芳基可以被甲基或卤素单取代。虽然合成所述化合物是希望找到新的降压药，但未报道所述化合物的生物效果。

C.Christophersn等人在Acta  Chemica  Scandinavica  25，第625-630页（1971）中提到3-取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，其中3位取代基可以是丙基或苯基或环己基，然而未报道所述化合物的生物效果。

Hanley等在J.C.S.Perkin  Trans  I，第736-740页（1979）中提到3-芳基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，其中芳基可以被甲基或卤素单取代。然而未叙述该类化合物的生物效果。

日本专利20904/70和21102/70公开了3-取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐和它的酰基衍生物，其中3位取代基可以是芳基，可任选地被氯或甲基单取代。阐述了该类化合物的血管减压活性这一生物效果。

英国专利说明书2015878中公开了3-苯基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，并发现了它的杀虫和/或杀害虫卵和/或除草作用。

美国专利说明书4329355中公开了结构本发明化合物相似的脱水-5-亚胺-1，2，3，4-噁三唑-氢氧化物鎓盐。然而，只提到这篇专利说明书中已知的化合物在治疗癌症方面是有用的。

此外，J.C.S.Perkin  Trans  I，747-751（1979）中，结构与本发明相似的化合物是已知的。然而，未阐述该类化合物的生物效果。

本发明涉及迄今未知的通式（Ⅰ）所示的3，5取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，

其特征在于，R¹为相同或不同的基团，并且代表有1至3个碳原子的烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、苯基或烷基磺酰基，n为1至3，当n＝1时R¹不是卤素或烷基。

X为-SO₂或-C（O）NH-

Y为-（CHR²）_m-，其中m＝1至4，R²代表CH₂-芳基、烷基、氢或一个直接的键，

Q指10-樟脑基、-C（O）O烷基、芳基、-SO₂-烷基或-SO₂-芳基，其中芳基指苯基或4-烷基-1，3-噻唑-5-基，并且该芳基可以被1至3个Z基团取代，这里Z指-NHC（O）C_1-6烷基，-C（O）O-C_1-6烷基或-O（CHR³）pOH，其中p＝1至4，R³指H或OH，当-SO₂-芳基中的芳基是苯基时Z可进一步指甲氧基。

本发明化合物上述先有技术化合物的化学结构不同。因为它们在噁三唑环的3位和/或5位有不同的取代，而且它们与上面专利中的已知化合物具有不同的生物作用，本发明化合物可抑制血小板凝聚并对气管具有舒张作用。

本发明还涉及一种药物制剂，其特征在于，它含有作为有效成分的式Ⅰ所示化合物的以及药可接受的载体或稀释剂。

此外，本发明涉及制备通式Ⅰ所示3-，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺的方法，该方法的特点在于，在0～10℃酸性条件下，用有1至6个碳原子的亚硝酸烷基酯或亚硝碱金属盐处理，使通式Ⅱ所示的1-芳基氨基硫脲衍生物进行闭环反应。然后将得到的盐转化成相应的游离化合物，再与ClSO₂-Y-Q型或O＝C＝N-Y-Q型化合物反应（其中Y和Q与式Ⅰ中意义相同），

其中R¹和n与式Ⅰ中意义相同。