[发明专利]4-硫取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物合成

说明书

本发明属有抗肿瘤作用的4-硫取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成方法。

鬼臼毒素（1）是具有抗肿瘤活性的天然产物，但由于它在临床上的毒付作用限制了其广泛应用。发明者根据鬼臼毒素类衍生物的构效关系，用硫取代4位氢来合成抗肿瘤作用更强的4位硫取代的4′

4′-去甲表鬼臼毒素（2）直接与硫化氢在三氟化硼·乙醚络合物的存在下立体专一性地得到4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素（3），（3）与有机酸在二乙氧基磷酰乙腈存在下得硫酯衍生物Ⅰ（见表1）。（3）与丙烯醛在三乙胺存在下几乎定量得到（4）。（4）与胺经NaBH₃CN还原氨化得r-烷氧基取代的硫醚衍生物Ⅱ（见表2）。（2）与巯基乙胺在三氟乙酸作用下一步得到（5），（5）与酸在二乙氧基磷酰乙腈作用下得Ⅲ类衍生物（见表3）。

实施例1.4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素（3）的制备。

4-去甲表鬼臼毒素9克（0.023mol），0.2M H₂S/CH₂Cl₂170ml（0.034mol）。悬浮于二氯甲烷200ml中，冷却到-15℃以下，滴加三氟化硼·乙醚，冷却下滴加8ml吡啶;搅拌5分钟，加水50ml萃取。有机层分别用5%HCl，饱和碳酸氢钠，水洗。经无水硫酸钠干燥后蒸干得白色固体9.5克，经甲醇重结晶后得白色固体7克，收率74%。mp216-8℃，[α]²⁵_D＝-27°（C＝0.5 CHCl）。MS：416（M⁺），383（M⁺-SH）.IR（KBr）：3400（SH，OH）1760（内酯环）。¹H-NMR（CDCl₃，90MHz）：δ＝6.91（1H，S，H-5）;6.48（1H，S，H-8）;6.32（2H，S，H-2′，6′），5.98（2H，d，），4.53（1H，d，y＝4Hz，H-4），3.80（6H，S，2×OCH₃），1.8（1H，d，SH）.

元素分析：C₂₁H₂₀O₇S 计算值% C＝60.21，H＝4.77.

实测值%  C＝60.57，H＝4.81.

实施例2.4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的硫酯类衍生物（Ⅰ）的制备方法。

将等摩尔的4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素（3），有机酸，二乙氧基磷酰乙腈溶解于适量的DMF中。冰水冷却下滴加等摩尔的三乙胺，10分钟后移去冰液，室温搅拌2小时后，加入乙酸乙酯萃取，然后分别用5%HCl，碳酸氢钠水洗，干燥（Na₂SO₄），蒸干后重结晶得（Ⅰ）类衍生物。见表1。

实施例3.4-（2-甲酰乙硫基）-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素（4）的合成。

化合物（3）3g（7.2mmol）和丙烯醛0.51ml（7.9mmol）溶于90ml二氯甲烷中，于0℃加入三乙胺0.69ml（7.9ml），搅拌半小时将析出的固体收集。得3.1g，收率90%。mp 157-9℃，[α]²⁵_D-43.3（C＝0.49，DMF）。

IR（cm^-1）：3360（ph-OH），1755（内酯 C＝0），1710（醛 C＝0）

MS（m/e）：472（M⁺），416（M⁺-CH₂CH₂CHO+H），383（M⁺-SCH₂CH₂CHO）

元素分析：C₂₄H₂₄O₈S·0.5H₂O

计算值  %  C  59.87  H  4.99

实测值  %  C  59.71  H  4.99

实施例4.4-（r-烷氨基丙硫基）-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物（Ⅱ）的合成方法。