[发明专利]1,5－苯并硫氮杂衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及制备由式(I)代表的1，5-苯并硫氮杂衍生物(1，5-benzothiazepine derivative)的制备方法。

其中R表示低级烷基。

上述1，5-苯并硫氮杂衍生物用作合成药物化合物，例如具有优良冠状血管舒张活性的(+)-顺-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-(β-二甲基氨乙基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)酮(普通名：硫氮酮)的中间产物是很有用的。

至此，1，5-苯并硫氮杂衍生物(I)的制备方法是人们至今所知道的方法，例如，该方法是在回流条件下二甲苯中使2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸进行分子内闭环反应(日本专利公报第8038/1978号)。但是，该方法的缺陷在于为了反应完全需要很长的时间(上述公报的实例中需12小时)。

本发明者已进行了种种研究，结果他们发现，在特定磺酸化合物的存在下，使特定的丙酸化合物进行分子内闭环反应时，反应时间可明显缩短，化合物(I)的收率良好。

即，根据本发明，在由式(III)R′SO₃H(其中R′表示低级烷基或取代或非取代苯基)的磺酸化合物存在下使式(II)代表的丙酸衍生物进行分子内闭环反应制得式(I)表示的所需化合物：

其中R的定义同上。

用于本发明中分子内闭环反应的磺酸化合物(III)的例子包括，例如，式(III)化合物中R′是诸如甲基、乙基、丙基或丁基的具有1～4个碳原子烷基或者可被至少一个这些烷基所取代的苯基。在这些化合物中，较好的是甲磺酸和对-甲苯磺酸。所述的磺酸的用量无特定的限制，但一般说来较好地是用0.5～10W/W％的量，最好的是约1～6W/W％以化合物(II)为基础。

上述反应较好地是在回流中在诸如二甲苯、甲苯等高沸点溶剂中进行。

通过一些简易的操作，例如，冷却反应混合物、通过过滤收集沉淀的晶体并用合适的溶剂(例如，乙醇、乙醇水溶液等)对它们进行洗涤可分离出不含磺酸化合物(III)的所需化合物(I)的纯产物。用已知的方法使这样得到的化合物(I)转化成由式(IV)代表的相应的3-乙酰氧基-5-(β-二甲基氨乙基)-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐：

(其中R的定义同上)，在已知的方法中有：例如日本专利公报第18038/1978和43785/1971(已审查)和美国专利第3,562,257和4,438,035所述的方法，这里列出目录仅供参考。

根据上述本发明的方法，分子内闭环反应所需的时间明显缩短，并且可以高收率地得到所需化合物，且化合物的纯度很高。因此，本发明的方法作为工业生产相当优良。    

在说明书和权利要求书中，术语“低级烷基”特指有1～4个碳原子的烷基。

实验实施例    

使12.75克(+)-苏型-2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)3-(4-甲氧基苯基)丙酸在52毫升二甲苯或甲苯中加热回流并不断除去所形成的水来形成(+)-顺-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮，检查反应系统中磺酸存在的作用。结果如表1和2所示。

在这些表中，磺酸的用量是以起始化合物为基础，对-甲苯磺酸则使用其单水合物。

                   表1(在二甲苯中)

              磺酸      用量    反应   所需产物的

              化合物  (W/W％)   时间   收率(1％)

              对-甲苯

              磺酸     5.4     30分钟  94

                       2.7     60分钟  93.9

              1.1    1小时     95.5

                     15分钟本发明            0.6    2小时     95.4的方法                   15分钟

    甲磺酸    5.4    45分钟    93对照*      -       -     12小时    82.2*：对照是日本专利公报第18038/1978号中所述的实例

               表2(在甲苯中)

     磺酸     用量     反应   所需产物的