[发明专利]具有抗逆转录病毒作用的芳氧基取代的呋喃酮

说明书

本发明是关于应用某些芳氧取代的呋喃烷基酮治疗包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染在内的逆转录病毒感染。

为了发展医治人和动物的病毒感染，目前人们正在进行着许多研究。特别是，人的获得性免疫缺陷综合症（AIDS）以及与AIDS相关的复合症（ARC）的发生率正在以告急的速度增加。使人沮丧的是患有AIDS的患者仅能存活5年，并且由于感染，使免疫系统受到严重损伤的AIDS患者经受许多感染的机会，包括卡波济氏肉瘤和卡氏肺囊虫肺炎。没有任何的治愈方法，当前的治疗没有大量合适的证据能证明其疗效，并且有许多严重的副作用。对AIDS的恐惧导致对于患有该病或怀疑患有该病的人的社会摈弃和歧视。

逆转录病毒是一类核糖核酸（RNA）病毒，它通过利用逆转录酶而复制形成一股互补DNA（cDNA），从其中生成双股的前病毒DNA。然后该前病毒DNA随意地结合到宿主细胞的染色体DNA中。整合的病毒基团组DNA进一步转录和转译，引起病毒复制，完成病毒特异的RNA和蛋白质的合成。

许多已知的逆转录病毒是致癌和肿瘤的病因。最初发现的二种人逆转录病毒（指人T-细胞白血病病毒Ⅰ和Ⅱ或HTLV-Ⅰ和Ⅱ）在感染T-淋巴细胞之后实际上引起稀有的人白血病。被发现的第三种人病毒HTLV-Ⅲ（现在称为HIV），在感染T-淋巴细胞之后引起细胞坏死，现已确定它是获得性免疫缺陷综合症（AIDS）和与艾滋病相关复合症（ARC）的病原体。

在以前已表明对HIV和其他逆转录病毒具有活性的物质中，有以下不同的化合物，如艾滋多息米丁（Azidothymidine）、卡斯特诺斯柏米勒（Castanospermine）和肝素。

现在本申请公开某些取代的呋喃酮，更具体地说，是在呋喃环的5位由苯氧基烷基和萘氧基烷基取代的呋喃酮，苯氧基烷基和萘氧基烷基可以通过醚或硫醚键直接连接到呋喃环上，或者通过氧甲基或硫甲基直接连接到呋喃环上。它们可用于治疗各种逆转录病毒感染，包括治疗由于HIV或其他逆转录病毒感染所引起的AIDS和ARC。

本发明具有抗逆转录病毒的化合物具有通式Ⅰ，

在上述通式Ⅰ中，Y为一键、氧或二价硫，n为零或1，Ar为苯基或萘基，m为4～10，R₁为C₁～C₆烷基。

在上述通式Ⅰ中，当Ar为萘基时，化合物具有通式Ⅱ，

其中萘基的1-或2-位可以连接到氧原子上。

在上述通式Ⅰ中，当Ar为苯基时，化合物具有通式Ⅲ，

与醚和Y相连的直链饱和碳链的长度可以有4～8个碳原子。链长为6～8个亚甲基单位的化合物较好，链长为6个亚甲基单位的化合物最好。

作为有1～6个碳原子的直链或支链低级烷基的具体实例，R₁可以代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。

萘氧基取代的化合物（通式Ⅱ）代表了本发明较好的实施方案。通式Ⅰ化合物中，其中Y为氧的化合物更好。此外，与支链烷基衍生物相比，其中R₁为直链烷基的通式Ⅰ化合物较好，其中R₁为甲基的化合物更好。其中m为6～8的通式Ⅰ化合物也是较好的，m为6最好。本发明另一较好的具体化实例，是含有式Ⅰ化合物和药学上适用载体的治疗逆转录病毒感染的药用组合物。

本发明另一较好的具体实例是应用通式Ⅰ化合物作为抗逆转录病毒剂。优先选用其中R₁为直链烷基的通式Ⅰ化合物，R₁为甲基则更好。又一较好的具体化实例是应用其中Ar为萘基的通式Ⅰ化合物作为抗逆转录病毒剂。再一较好的具体化实例是应用其中Y为氧或硫的通式Ⅰ化合物，Y为氧则更好。

通式Ⅰ化合物的具体实例如下：

甲基5-〔6-（2-萘氧基）己氧基〕-2-呋喃基酮，

乙基5-〔8-（1-萘氧基）辛氧基〕-2-呋喃基酮，

正丙基5-〔7-（1-萘氧基）庚硫基〕-2-呋喃基酮，

甲基-5〔（6-（2-萘氧基）己基）氧甲基〕-2-呋喃基酮，

异丙基5-〔（4-（2-萘氧基）丁基）硫甲基〕-2-呋喃基酮。

甲基〔5-（2-萘氧基）戊基〕-2-呋喃基酮，

甲基5-（6-苯氧基己氧基）-2-呋喃基酮，

乙基5-（10-苯氧基癸氧基）-2-呋喃基酮，

正丙基5-（8-苯氧基辛硫基）-2-呋喃基酮，

甲基5-（9-苯氧基壬氧基甲基）-2-呋喃基酮，