[发明专利]药物的树脂吸附物制备方法

说明书

本发明涉及呋喃硝胺（ranitidine）的新衍生物及其制备方法，并涉及在呋喃硝胺改进配制剂，尤其是用于口服给药的制剂中它的用途。

在英国专利说明书号1565966中叙述并提出权利要求的呋喃硝胺，N-〔2〔〔〔5-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基〕甲基〕硫代〕乙基〕-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺及其生理上可接受的盐，并在英国专利说明书号2084580B中叙述并要求的呋喃硝胺盐酸盐的特定结晶形状。在上述两篇说明书中都涉及到用于口服给药的配制剂，它们可以制成例如片剂、胶囊、颗粒、粉剂、溶液、糖浆、悬浮液或用于颊部给药的片剂或锭剂。在英国专利说明书号2142820A中也叙述了呋喃硝胺口服制剂。

呋喃硝胺是有效的组织胺H-拮抗药，并以其盐酸盐的形式广泛用于治疗下列病症，它能帮助降低胃酸。这类病症包括十二指肠和胃溃疡、反流性食管炎和Zollinger-Ellison综合症。呋喃硝胺还可用于外科技术中的预防剂，并能用于治疗过敏性病症和炎症，在该两种病症中已知组织胺是传递介质。

口服给药成为呋喃硝胺给药的优选途径。然而，呋喃硝胺与许多药物一样具有特有的苦味，因此给某些口服剂型产生了不利因素。另外，众所周知当病人如按医嘱进行口服用药对药味特别不能适应时，他就可能不会完成用药的必要疗程。由呋喃硝胺的苦味所产生的问题在诸如可咀嚼的片剂、颗粒、粉末剂、溶液或悬浮液类的配制剂中尤为突出。在某种程度上，这种苦味可以通过使用增甜剂和/或调味剂来加以掩蔽，但是这并不能完全令人满意，并且在服用后还可能在口中留下不愉快的感觉。此外，在一些情况中可能不希望或不适合使用增甜剂和/或调味剂。

人们曾报道过多种用于掩蔽与药物有关的苦味的方法，包括使用离子交换树脂，并已经叙述过使用阳离子交换树脂来掩蔽某些含有胺或酰胺基药物的苦味。这类药物的实例包括烟酰胺、盐酸苯海拉明、美沙芬、氯苯吡胺和假麻黄碱。但是在已经叙述过的用作掩蔽与H-受体拮抗药包括呋喃硝胺有关的苦味的方法中，还未曾用过离子交换树脂。

现在，我们发现将呋喃硝胺与离子交换树脂形成复合物可以满意地掩蔽它的苦味，得到的树脂吸附物已实质上没有与呋喃硝胺有关的苦味。

因此，按照上述情况，本发明提供用于口服用药的树脂吸附物，该吸附物包括呋喃硝胺与合成的阳离子交换树脂之间形成的复合物。

按本发明的另一方面，提供用于制备呋喃硝胺树脂吸附物的方法，该方法包括将合成的阳离子交换树脂与呋喃硝胺或其生理上可接受的盐相接触。

按本发明的又一方面，本发明提供了一种掩蔽呋喃硝胺苦味的方法，该方法包括将合成的阳离子交换树脂与呋喃硝胺或其生理上可接受的盐相接触，得到实质上没有与呋喃硝胺有关的苦味的树脂吸附物。

该合成的阳离子交换树脂例如可以是苯乙烯或丙烯酸或甲基丙烯酸与乙烯基芳族化合物如二乙烯基苯的共聚物，并且这类树脂可以从诸如羧酸或磺酸基的弱酸或强酸基团中产生它的交换活性。适宜的树脂的实例为：磺化的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，或甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物，包括那些可购得的Dowex树脂（从Dow    Chemical    Company购得）或Amberlite树脂（从Rohm    &    Haas可购得）。该类树脂可以是酸的形式或与碱金属的盐的形式（如钠或钾）。

这些树脂必须是无毒性的以及可以药用的。

呋喃硝胺可以以其游离碱或生理上可接受的盐的形式来形成按本发明的吸附物后进行使用。这些盐包括与无机酸或有机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐和抗坏血酸盐。按本发明的用途特别优选的盐是盐酸盐。

按本发明的吸附物的实例是那些通过呋喃硝胺盐特别是其盐酸盐与磺化的苯乙烯-二乙烯基苯的盐形式的树脂，特别是其钠盐形式树脂（如Amberlite    IRP-69）相接触，或与甲基丙烯酸-二乙烯基苯的盐形式的树脂，特别是其钾盐形式树脂（如Amberlite    IRP-88）相接触;或将呋喃硝胺（游离碱）与甲基丙烯酸-二乙烯基苯的游离酸形式树脂（如Amberlite    IRP-64）相接触来形成的吸附物。

特别优选的是由甲基丙烯酸-二乙烯基苯的游离酸形式树脂形成的吸附物。这类吸附物可以通过将该树脂与盐形式的呋喃硝胺（特别是其盐酸盐）相接触来形成，或者最好与呋喃硝胺的游离碱相接触来形成。