[发明专利]泰乐菌素衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及泰乐菌素的2′，4″-O-二-O-三烷基甲硅烷基衍生物、泰乐菌素的3，2′，4″′-三-O-三烷基甲硅烷基衍生物、泰乐菌素的4″′-O-三烷基甲硅烷基衍生物、2′-O-酰基泰乐菌素的3，4″′-二-O-三烷基甲硅烷基衍生物及2′-O-酰基泰乐菌素的4″′-O-三烷基甲硅烷基衍生物;这些衍生物可用做合成各种泰乐菌素衍生物（16员大环内酯抗菌素的成分）的中间体。本发明亦涉及上述衍生物的制备方法。

16员大环内酯抗菌素具有优良的抗菌活性，广泛用做人用及兽用药和动物饲料添加剂。泰乐菌素更是以工业规模大量生产。

但大环内酯抗菌素一般有以下缺点，即对活体给药后不能有效地吸收及排泄。此外，对这类抗菌素有耐药性的细菌菌株已经出现，这对于抗菌素来说是很常见的。在这种情况下，人们正在进行许多化学及生物学研究，以找出吸收及排泄性能更好且对耐药菌株有抗菌效力的新泰乐菌素衍生物。

泰乐菌素是下式代表的化合物。

已经发现，下述的泰乐菌素衍生物对耐大环内酯抗菌素的细菌具有很高的抗菌活性，其吸收及排泄效率也比较高（见U.S.P.4612372及4205163）。在这类泰乐菌素衍生物中，连接在泰乐菌素的5位上的双糖残基的4″位羟基已被酰化，例如：4″-O-（4-甲氧基苯乙酰）泰乐菌素、4″-O-（4-乙酰苯乙酰）泰乐菌素、4″-O-（4-甲硫基苯乙酰）泰乐菌素、4″-O-（3-吡啶乙酰）泰乐菌素以及4″-O-（4-甲磺酰苯乙酰）泰乐菌素。

由泰乐菌素化学合成这些4″-O-酰基衍生物的一种方法是，先将2′位及4″′位羟基保护起来，在4″位引入所需的酰基，然后脱去上述两个保护基（M.Tsuchiya    et    al.：J.Antibiotics，35，661（1982））。

例如，使泰乐菌素与乙酸酐反应生成2′-O-乙酰泰乐菌素，后者在二氯甲烷中，在吡啶存在下，用卤代低级链烷酰基卤、低级烷氧羰基卤或苯氧乙酰卤酰化，分离出所得的相应2′，4″′-二-O-酰基泰乐菌素，再于4″位引入所需的酰基，然后脱去4″′位和/或2′位上的一个或多个保护基（见U.S.P.4205163）。但此方法的4″-O-酰基衍生物产率只有10～30%;分离还须使用色谱方法。

另一个已公开的方法是，在二甲基甲酰胺中，在吲哚存在下，用叔丁基二甲基氯硅烷处理泰乐菌素，制备4″′-O-叔丁基二甲基甲硅烷基泰乐菌素（U.S.P.393901）。

泰乐菌素分子含有四个仲羟基;其酰化难易顺序为：2′位，4″′位，4″位，3位。所以，当采用上述的常规方法化学合成泰乐菌素衍生物（尤其是4″-O-酰基泰乐菌素）时，2′位及4″′位上的羟基必须保护起来。很容易将2′位羟基与其它羟基相区别，因为2′位羟基可以在没有碱性催化剂存在的情况下，由于邻近的3′位二甲基氨基的作用而酰化。但是，继续对4″′位羟基进行保护性酰化却得到副产物2′-O-酰基保护的-4″、4″′-二-O-酰基保护的泰乐菌素，这是因为4″′位羟基与4″羟基的反应活性差别很小，因此为了得到纯的2′-O-酰基保护的-4″′-O-酰基保护的泰乐菌素，必须用色谱等方法将此副产物除去。另外，接下来酰化4″位羟基时还伴随有3位羟基的酰化。因此，最后只能得到产率很低的所需产物（即4″-O-酰基泰乐菌素）。

另一方面，用叔丁基二甲基甲硅烷基选择性保护4″′位羟基的方法也存在这样几个问题：该反应需使用大量过量的较贵的试剂，即叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑;由于目的产物-4″′-O-叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物的产率很低，所以必须用色谱法或其它方法分离该产物;反应需较长时间才能完成。

本发明的目的是提供一种选择性保护泰乐菌素的2′位和4″′位羟基（它们是泰乐菌素分子的各个羟基中反应活性较高的）的方法;提供2′位及4″′位羟基已保护起来的新的泰乐菌素衍生物;提供只保护泰乐菌素的4″′位羟基的选择性保护方法;提供4″′-位羟基已保护起来的新的泰乐菌素衍生物;提供选择性保护2′-O-酰基泰乐菌素的3位及4″′位羟基的方法;提供3位及4″′位羟基已保护起来的新的2′-O-酰基泰乐菌素衍生物;提供选择性保护泰乐菌素的3位2′位及4″′位羟基的方法;提供3位，2′位及4″′位羟基已保护起来的新的泰乐菌素衍生物。

本发明涉及以下通式代表的泰乐菌素衍生物：

式中R为氢原子、乙酰、丙酰或Si（R²）₃基团（其中R²为低级烷基），R¹为氢原子或Si（R²）₃基团。