[其他]稳定蛋白质的方法

说明书

本发明涉及基本上保持蛋白质溶解能力和生物活性的新的干蛋白质产品。本发明还涉及制备这种新产品的方法，以及给生物服用这种产品的方法。

近年来，已公开了对生物体给以各种如药物或药剂的有益剂的种种方法和装置。例如，可将这种有益剂溶于与身体组织和体液相容的液体中，然后通过静脉管进入生物体。另外，这种有益剂溶液可借助输液泵输入，有许多专利介绍了各种类型的输液泵。例见美国专利U.S.P4，190，048号公开了带有储器和泵的装置，该储器和泵均植入生物体内，注射液通过患者皮肤再将泵注满，经泵隔膜进入装置内腔。

还熟知有许多可植入生物体内的装置，其结构可使其有益剂从装置扩散出来。例如，long等人公开的美国专利U.S.P3，279，996号介绍了一种控制治疗剂释放到生物体内的方法和装置，它在生物体内植入由硅橡胶制成的胶囊，并含可溶治疗剂，能通过硅橡胶以恒速扩散至其外表面。另一篇由Theeuwes等人公开的美国专利U.S.P3，845，770号，目的在于提供一种控制药剂释放的渗透装置，包括围绕含药剂隔室的半透膜，膜壁可渗透外体液，但不能渗透药剂，并且有将药剂传递到生物体的通道。为释放药剂，体液通过膜壁渗入隔室而生成药剂溶液，该溶液以受膜壁渗透性和穿过装置膜壁的渗透压力阶度控制的速率，经通道分散到体内。

尽管有上述这些装置以及释放有益剂的其它各种系统和装置，但仍然还存在一些问题。其中之一是一些有益剂，主要是某些高分子量有益剂如蛋白质不稳定、不溶或不能溶于体液或不溶于其它以水为基质的溶剂。因此，当它们置于缓释传输装置中，并与体液接触，或者加到静脉注射液时，就有可能变成不溶性集合物。

业已作出种种努力试图解决这个问题，例如Blackshear公开的美国专利U.S.P4，439，181号介绍了避免可溶性胰岛素在输液泵型传送系统中沉淀的方法，这取决于胰岛素溶液固有特征的流度。特别是Blackshear公开了一种稳定胰岛素的方法，即将有效量的多羟基化合物如甘油加入胰岛素溶液中。

Dorman公开了美国专利U.S.P.4，306，553号同样提出了将特殊的低浓度去污剂加入胰岛素溶液，以保持溶液的流度。

虽然这两篇专利的介绍在一定情况下均有俾益，但还得进一步研究稳定多肽的方法。

根据本发明，这里公开了一种新的干蛋白质产品及其制备方法。令人惊奇地发现是当与蛋白质稳固结合的离子去污剂和蛋白质水溶液混合，并且蛋白质-去污剂混合物经干燥生成干产品时，只要与蛋白质混合的去污剂量足以大体上包复蛋白质，当其接着与以水为主体的液体接触时，基本上保持了蛋白质的生物活性和溶解能力。本发明还涉及服用新的干蛋白质产品，可加快生物体内的生物学过程。

本发明涉及制备干蛋白质产品的方法，当干产品置于引入或植入生物体的传输装置，或加到借助静脉注射或输液泵给予的溶液中时，该蛋白质将春生物活性，并无严重的不溶性问题。申请人已揭示在干燥蛋白质之前，把足量离子去污剂与生物活性蛋白质混合，基本上完全包复蛋白质，然后干燥蛋白质-去污剂混合物，生成的干产品保持其生物活性，当给予生物体，与体液或其它以水为主体的液体接触时，不存在明显的不溶性问题。

采用本发明方法，使用各种高分子量和低分子量的肽和干蛋白质，有可能在湿润后生成不再溶解的聚集物。本文所用“高分子量”表示分子量至少有10，000道尔顿左右的多肽，本发明所述“蛋白质”色含天然和合成蛋白质以及多肽，包括用重组DNA技术产生的蛋白质以及多肽。上述名称包括完整的多肽和蛋白质及其生物活性衍生物和片段。给生物体服用生物活性蛋白质或多肽后，对生物体的生物学过程有明显作用。

在本发明的最佳实施例中，蛋白质是动物生长激素，如牛生长激素或猪生长激素（有时也称作生长荷尔蒙）。给动物服用含生物活性的生长激素的组合物，可提高它们的生长速度，饲料利用率、屠体组分和/或产乳量。生长激素可按常规技术从切除的垂体组织分离得到，另外，生长激素还可从用遗传工程方法得到的含有专门产生生长激素的重组体DNA的衍生物产生。例见Biogen    N.N的欧洲专利申请83304574.3号（公开号0103395）制取这类生长激素的方法已为公众并已作过介绍，例如在上述欧洲专利申请（其介绍了牛生长素的生产）和欧洲专利申请8335717.3号（公开号0104920）中介绍了猪生长素的生产。