[发明专利]制备含有有机锌螯合物的药用组合物的方法

说明书

本发明涉及制备一种新的具有良好抗霉菌活性的药用组合物的方法和制备有效物质-5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物（Ⅰ）的方法。

（Ⅰ）

已知5-氯-7-碘-8-羟基喹啉具有抗细菌活性，因此，可将它用于治疗阿米巴性结肠炎（A.Burger，Medicinal    Chemistry    1，p，540，Wiley-Interscience，New.York，1970）。

5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物（Ⅰ）可用于分析测定（Acta    Pharm，Hung.，32，246）。式（Ⅰ）螯合物的溶解性也已经研究（Chem    Abstr.，50，652d），并且报道了通过质谱分析测定该螯合物的研究[Chem.Abstr.，83，157288m（1975）]。

将用¹⁴C标记的5-氯-7-碘-8-羟基喹啉与⁶⁵Zn离子反应得到相应标记的螯合物，将该螯合物用于治疗兔子，并且测定了该螯合物在胫骨神经中的浓度[Chem.Abstr.88.108h（1978）]。

总之能够证实，在先有技术中没有指出式（Ⅰ）螯合物在治疗上具有重要的生物作用，此外，制备该螯合物的廉价方法也是未知的。

如下述体外试验所示，现在已发现，式（Ⅰ）螯合物具有极高的抗霉菌活性。

将式（Ⅰ）螯合物与5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的抗霉菌作用以下列霉菌菌株进行比较：

发癣菌（A）

大小孢子菌（B）

白色念株菌（C）

黑曲霉（D）

按照美国药碘ⅩⅪ关于含有0.04%式（Ⅰ）螯合物和0.036%5-氯-7-碘-8-羟基喹啉软膏的处方分别进行试验。分别用上面所列微生物的细胞和孢子使无菌制备的重50克软膏样品进行人为感染，得到起始菌落数为5×10⁵/克。感染后（0时）和在1，2，3，4，5，6和7天后，直接从样品中取出1克等分试样，并用平皿倾注法测定每种情况下的菌落数。用化合物和4种霉菌菌株进行三次平行试验。所得结果的平均值列于表1。

从表1中可以看出，对于所试验的每种微生物，5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物与5-氯-7-碘-8-羟基喹啉相比，可在更短的时间内使菌落数降到0。因此，含有式（Ⅰ）锌螯合物并用发癣菌菌株感染的样品在第2天就已无病菌了，而含有5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的样品需要6天才能变得无病菌。

令人惊奇的是式（Ⅰ）螯合物比相应的无锌化合物（即5-氯-7-碘-8-羟基喹啉）可在较短的时间内产生强大的抗霉菌作用。

测定了式（Ⅰ）螯合物对大白鼠（CFY）的皮肤毒性，在开始试验时大白鼠重约180克。每组包括5只雄性大白鼠和5只雌性大白鼠。

用乙醚使动物麻醉并切下5厘米×5厘米的背部表皮，然后用含有10%式（Ⅰ）化合物的软膏覆盖。剂量为10克软膏/1公斤体重。

使动物与软膏接触24小时，然后在14天之内观察任何毒性迹象。既无临床中毒症状，也无死亡，对这些动物来说，用药组大白鼠的毛发生长是正常的。

因此，式（Ⅰ）螯合物在1克/公斤剂量不显示任何皮肤毒性。

从上面的试验结果可推论，5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物（Ⅰ）可用于霉菌病的治疗。在治疗中，用治疗上有效剂量的式（Ⅰ）化合物或含有它的药用组合物医治患者。

本发明的药用组合物包括5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物（Ⅰ）和一种或多种合格的药用载体。

本发明的药用组合物可以是固体或液体。固体药用组合物可以是粉剂，撒布粉，软膏，阴道栓剂，胶囊剂，片剂，糖衣丸剂等。液体药用组合物可以是乳剂，悬浮液，凝胶等。本发明的乳剂或悬浮液也可以应用推进剂使其转变为气溶胶。

本发明的药用组合物通常含有0.1-90%式（Ⅰ）螯合物。

本发明优选的药用组合物是软膏，阴道栓剂和撒布粉，首先，它们适于局部治疗。对于全身治疗，优选的药用组合物可以是胶囊剂，片剂或糖衣丸剂。

式（Ⅰ）化合物的每日剂量通常约为0.01毫克-1克，这取决于各种因素，如患者的状况和体重、剂型等。

本发明的药用组合物除了有效物质以外还可含有合格的药用载体（例如见Remington′s    Pharmaceutical    Sciences，16th    Edition，Mack    Publishing    Company，Easton，USA，1980）。