[发明专利]新型青霉烯化合物的制备方法

说明书

本发明涉及下式（Ⅰ）所示新型青霉烯化合物及其药用盐或兽用盐的制备方法。

式中R为氢或者是未取代的、或是由一个或多个选自游离羟基、被保护羟基以及卤素原子的取代基所取代的C₁-C₄烷基，A是Z，Z-O-CO-或-Z-CO-基团，其中Z代表（a）视具体情况而被取代的亚苯基或亚萘基，（b）视具体情况而被取代的亚杂环基，其中杂环为至少含有一种选自氧、硫、氮杂原子的、饱和的或不饱和的、单环或双环，（C）视具体情况而被取代的线型或支链C₁-C₇亚烷基，（d）C₂-C₄亚烯基或亚炔基，或分子式为：

的基团，或是（e）视具体情况而被取代的C₃-C₈亚环烷基，（f）式

所示的芳基亚烷基，其中n为1，2或3，Q（+）

表示基团，其中（ⅰ）R₁，R₂，R₃分别为视具体情况而被取代的烷基，芳基烷基或芳基;（ⅱ）R₁定义如（ⅰ）所述，R₂，R₃同时与氮原子相连接形成视具体情况而被取代的杂环基或稠合杂环基;（ⅲ）R₁，R₂，R₃与氮原子相连接共同形成视具体情况而被取代的氮鎓二环基或氮鎓三环基;（ⅳ）R₁，R₂，R₃与氮原子相连共同形成视具体情况而被取代的吡啶鎓，吡嗪鎓，吡唑鎓或哒嗪鎓，这些基团可视具体情况与一个苯环或5-7员饱和或不饱和脂环或杂环稠合。

本发明包括以异构体混合形式或以单独的异构体形式存在的具有分子式（Ⅰ）的化合物的所有可能的几何异构体或旋光异构体。式（Ⅰ）所示化合物的构型以（5R，6S）为佳。基团R以（α羟基）乙基为佳，此基团的构型以（1R）为佳，即R构型处在乙基的α碳原子上。

如上所述，式（Ⅰ）所示化合物的药用或兽医用盐也属于本发明范围。这些盐可以是与无机酸或有机酸如醋酸、柠檬酸、酒石酸，富马酸或甲基磺酸所形成的盐，也可以是与无机碱如碱金属或碱土金属的氢氧化物尤其是氢氧化钠和氢氧化钾或有机碱如三乙胺，吡啶，苄胺或可力丁（包括氨基酸如赖氨酸或普鲁卡因在内）所形成的盐。本发明还包括内盐。即两性离子。在该说明书中，“卤素”一词以氟原子和氯原子为佳，不过也包括碘原子和溴原子。

烷基、包括烷氧基，烷基硫和链烷酰基的脂族部分可以是支链的或直链的。根据对Q的定义，在（ⅰ）中，推荐的烷基和芳基烷基是视具体情况被取代的C₁-C₄烷基和C₇-C₁₁芳基烷基。根据对Z、R₁、R₂、R₃的定义，上述烷基、芳基烷基、芳基、氮鎓二环基、氮鎓三环基、吡啶鎓、吡嗪鎓、吡唑鎓、哒嗪鎓、环亚烷基，亚烷基，亚苯基，亚萘基以及杂环二基中的取代基最好选自下列基团：（a）卤素;（b）羟基;（c）C₁-C₄烷氧基;（d）C₁-C₄烷基硫;

（e）基团，其中R₄和R₅分别为氢或C₁-C₄烷基;（f）硫;（g）-CO₂R₄，其中R₄定义如上所述;（h）-C≡N;（ⅰ）二甲氨基亚氨基甲基;

（j）基团，其中R₄和R₅定义如上所述;（K）羟基氨基甲酰或氨基甲酰氧基;（l）羟基亚氨基甲基（HO-N＝CH-）或甲氧基亚氨基甲基（CH₃O-N＝CH-），羟基亚氨基（α-甲基）甲基（HO-N＝）;（m）甲酰氨基或乙酰氨基;（n）甲酰氧基或乙酸基;（o）C_1-4链烷酰基;（p）芳基;（q）饱和或不饱和的杂环;（r）硝基;（s）甲磺酰氧基;（t）氧;以及（u）被选自上述（a）-（t）基团所取代的或未被取代的C₁-C₄烷基。