[发明专利]一种具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物，其特征在于：其化学结构通式如式Ⅰ所示：

其中，R选自苯基、多取代苯基、杂环类化合物中的任意一种。

2.如权利要求1所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物，其特征在于：所述具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物，其化学结构通式为I-1、I-2或I-3中的任意一种：

3.一种权利要求1所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：在氮气保护、无水条件下，将河豚毒素、R-COCl与催化剂和溶剂混合均匀，在反应温度-20℃-150℃下搅拌至反应完成；待反应完毕后分离纯化得到式I所示化合物，其合成路线如下：

其中，R选自苯基、多取代苯基、杂环类化合物中的任意一种。

4.如权利要求3所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的制备方法，其特征在于：河豚毒素与R-COCl的用量为：1:0.1-10(物质的量之比)。

5.如权利要求3所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为溴苯、氯苯、氟苯、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、1,4-二氧六环、硝基甲烷、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和氯仿中的至少一种；

所述溶剂的用量满足：每1mmol河豚毒素对应加入0.1～100mL的溶剂。

6.如权利要求3所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺中的至少一种；

所述催化剂的用量满足：河豚毒素物质的量的0.01～50倍。

7.如权利要求3所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的制备方法，其特征在于：在所述步骤中还加入添加剂以消除背景反应；

所述添加剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛、分子筛、分子筛中的任意一种；

所述添加剂的用量满足：河豚毒素的物质的量的0.01～50倍。

8.如权利要求3所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的制备方法，其特征在于：所述分离纯化方式为将所得反应液减压蒸馏，柱层析分离纯化，然后重结晶。

9.如权利要求3所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的制备方法，其特征在于：反应温度为25℃。

10.一种如权利要求1所述的具有镇痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物的应用，所述河豚毒素酯化衍生物应用于制备癌症镇痛药物。