[发明专利]适用于糖尿病的表面具有迷迭香酸-锌螯合物的壳聚糖/环糊精缓释涂层的钛种植体

说明书

本发明公开了一种表面具有迷迭香酸‑锌螯合物的壳聚糖/环糊精缓释涂层的钛种植体，它是依次对纯钛金属进行表面打磨、碱热处理、硅烷化处理，再浸入含有迷迭香酸‑锌螯合物的壳聚糖/环糊精溶液中，将包裹迷迭香酸‑锌螯合物的壳聚糖/环糊精加载到金属表面得到具有迷迭香酸‑锌螯合物的壳聚糖/环糊精缓释涂层的钛种植体。本发明先合成迷迭香酸‑锌螯合物，将羧甲基‑β‑环糊精与壳聚糖交联以包裹迷迭香酸‑锌螯合物，纯钛表面碱热处理后利用硅烷作为中间涂层与壳聚糖残余的氨基反应，将包裹迷迭香酸‑锌螯合物的CS‑CMCD负载到金属表面。本发明钛种植体具有增强的抗氧化和成骨活性，有利于高糖条件下成骨细胞的黏附、增殖和矿化。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，涉及一种适用于糖尿病的表面具有迷迭香酸-锌螯合物的壳聚糖/环糊精缓释涂层的钛种植体及其制备方法。

背景技术

种植牙逐渐成为牙齿缺失后首选的修复方式，尽管数十年来种植体的应用不断发展，但是它们在糖尿病等全身系统性疾病条件下成功率大打折扣。高糖环境破坏了骨形成和吸收的平衡，导致骨形成不良和种植体骨结合受损，糖尿病患者植入失败的风险(10％～20％)高于非糖尿病患者(1％～3％)。糖尿病介导的种植体骨结合不良的原因已有许多讨论，除缺乏成骨活性之外，成骨细胞中ROS(活性氧)水平的升高和线粒体功能障碍抑制细胞功能，加速细胞凋亡的理论已被研究和认可。高糖导致细胞ROS水平升高，细胞氧化和抗氧化系统失衡，诱导氧化应激，加速细胞凋亡，同时由于线粒体代谢障碍，放大初始氧化应激，引发恶性循环。因此，植入物本身或其表面同时具有抗氧化和成骨活性无疑是改善糖尿病条件下骨结合的有效策略。

迷迭香酸(rosmarinic acid，RA)是植物代谢的重要产物，被证实具有强大的抗氧化、抗炎、抗病毒等生物活性。作为一种酚类化合物，迷迭香酸的邻苯二酚结构和羧酸基团具有强的螯合金属离子的能力。许多金属离子已被引入生物活性材料中以增强骨再生，比如Ca²⁺、Cu²⁺、Sr²⁺、Mg²⁺、Zn²⁺和B³⁺等。而迷迭香酸的金属螯合能力就为引入这些发挥功能的金属离子提供了必要条件。锌离子作为人体骨骼中的重要元素，具有成骨和抗菌等活性，是人体300多种酶的辅助因子和细胞代谢的相关成分。

因此，若能使迷迭香酸与锌离子螯合生成新的活性物质，将其作为一种促进糖尿病患者钛种植体表面骨结合的活性成分，将会是一种新的治疗手段。但为了避免药物突释和局部药物浓度过高的不利影响，需要一种可以缓慢释放药物的方法，同时具有生物相容性和安全性。

壳聚糖是一种天然的线性生物多氨基糖，富含-OH、NH₂，不仅能够吸收血清中的蛋白质，促进细胞粘附，还可以作为与其他生物分子反应的中间体。环糊精是通过(1-4)糖苷键连接的葡萄糖残基的环状寡糖，可以利用其疏水的内腔封装水溶性差的分子，同时亲水性的表面提高药物分子的溶解度，延长释放速率。环糊精和多酚形成包合物，不仅能够提高多酚的生理利用度和稳定性，甚至增加了抗氧化活性。壳聚糖(CS)和羧甲基-β-环糊精(CM-β-CD)已用于药物递送领域。利用壳聚糖与羧甲基环糊精交联的聚合物作为迷迭香酸-锌螯合物的载体，将实现药物分子的可靠释放。

如何利用载有迷迭香酸-锌螯合物的壳聚糖/羧甲基环糊精聚合物在钛表面形成稳定且不易剥脱的涂层？常见的物理吸附依赖氢键和范德华力，其粘合强度和耐久性不如化学结合。

发明内容

本发明的目的是提供一种适用于糖尿病患者的表面具有迷迭香酸-锌螯合物的壳聚糖/环糊精缓释涂层的钛种植体，利用硅烷偶联剂作为中间介质连接钛和活性物质，构建了一种结合强度高且具有缓慢释放药物特性的钛种植体表面涂层，使钛种植体具有抗氧化、成骨活性，可以改善高血糖环境下成骨细胞的线粒体动力学，促进细胞的黏附、增殖和矿化，对于糖尿病患者高糖条件下的钛种植体具有重要意义。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：