[发明专利]基于带有酪氨酸的HER2亲和体的肿瘤靶向诊治方法

说明书

本发明公开了一种直接标记有放射性核素的亲和体，通过放射性核素与带有酪氨酸的亲和体相连，利用亲和体与肿瘤表面相关蛋白特异结合，实现受体特异的癌症诊断与治疗。

本申请要求享有2022年01月25日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210089894.0，发明名称为“带有酪氨酸的HER2亲和体的肿瘤靶向诊治方法”的在先申请的优先权权益。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体而言，本发明涉及一种带有酪氨酸的HER2亲和体的肿瘤靶向诊治方法。

背景技术

癌症是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。目前治疗癌症的方法有外科手术、放射治疗、化学药物治疗、免疫疗法、靶向治疗、内分泌治疗等。靶向治疗具有毒副作用小的优势，目前已经成为癌症治疗的主流手段，癌症靶点的选择是靶向治疗成功的关键。

近年来，人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER2)已经成为最重要的癌症治疗靶点。它也被称为受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2，属于表皮因子受体家族成员之一，其致癌机制包括抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞增殖、增加肿瘤细胞的侵袭力、促进肿瘤血管新生和淋巴管新生等，在卵巢癌、乳腺癌、胃癌和膀胱癌中常出现高表达。例如，HER2在正常的卵巢上皮中几乎不表达，但在上皮性卵巢癌中表达率高达60％。上皮性卵巢癌约95％属于浆液性卵巢癌和粘液性卵巢癌，5％属于子宫内膜样和透明细胞癌。由于多项研究证实HER2阳性表达与患者的预后呈显著相关，能够准确有效的获得HER2阳性表达的信息将有助于卵巢癌的精准诊断和靶向治疗。为此临床上常采用活检联合免疫组织化学方法进行HER2分析和病人分选，但是这种分析方法具有创伤性、偏差和误差等局限，需要改进。制备放射性探针进行癌组织HER2活体探测可以解决这一问题，探针材料可以选用不同大小的生物分子，配套适当半衰期的发射γ射线的同位素进行显像。也可以配套发射α、β射线的同位素进行治疗。

研究认为，亲和体(affibody)是制备HER2探针的理想分子，它的相对分子量约为6.5kDa，由58个氨基酸组成，不含二硫键桥，具有较高的稳定性。由于其体积小、高亲和力、能够快速的从血液和非靶向组织清除，从而减少病人检查的等待时间。另外体积小也便于进入癌症组织，提高癌症治疗效果。放射性核素与亲和体相连，利用亲和体与肿瘤表面相关蛋白特异结合，实现受体特异的癌症诊断与治疗。¹³¹I释放的β射线最大有效射程2.2mm，可不必内化到肿瘤细胞内，在胞外结合区即能起到治疗效果，而且半衰期较长，为8天，在靶细胞滞留时间较长，有利于发挥治疗作用。¹³¹I还释放γ射线，可用于显像。以往的研究难以在亲和体上直接标记碘，只能通过连接分子间接标记碘，不但产率低，成本高，而且难以定点标记和成药。

发明内容

为克服现有技术中所存在的上述缺陷，本发明提供了一种直接标记有放射性核素的亲和体，通过放射性核素与亲和体相连，利用亲和体与肿瘤表面相关蛋白特异结合，实现受体特异的癌症诊断与治疗。本发明的方法产率高，成本低，定点标记专一性强。

本发明提供一种亲和体，所述亲和体的氨基端带有酪氨酸。

在一些实施方案中，通过基因工程方法在亲和体的氨基端融合表达酪氨酸。

在一些实施方案中，所述亲和体与肿瘤细胞表面相关蛋白特异结合；

优选地，所述肿瘤细胞表面相关蛋白包括HER2、PD-L1、VEGFR、EGFR、MUC1中的一种或多种，优选为HER2。

在一些实施方案中，所述亲和体为HER2亲和体。

在一些实施方案中，所述亲和体的氨基端和酪氨酸的羧基端之间包括HEHEHE序列。

在一些实施方案中，所述亲和体的羧基端包括GGGC序列。