[发明专利]一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法

说明书

本发明公开了一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法，属于有机合成技术领域，方法包括：选用铑催化剂，在银盐和添加剂的存在下，以芳基卤代物和多氟烷基醇为底物发生偶联反应，再经过纯化分离得到所述的多氟烷基芳基醚。在上述本发明的体系下，原料之间在相对温和的条件下即可发生偶联反应一步制备多氟烷基芳基醚，且本发明方法普适性好，反应收率高，原子经济性好，底物适用性广，可用于合成一系列含六氟异丙氧基芳基醚在内的多氟烷基芳基醚化合物，合成的化合物在农药、医药等领域均有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法。

背景技术

将氟原子或含氟基团引入到有机化合物中，可以改变其物理性质、化学性质、生理活性等，还可以赋予芳香族化合物独特的氢键效应、电子效应、脂溶性、化学和代谢稳定性等。多氟烷基芳基醚在人体内不容易被代谢，且脂溶性良好，容易通过血脑屏障，在药物分子中是一种十分重要的结构，如利鲁唑能够治疗肌萎缩侧索硬化，索尼德吉能够治疗基底细胞癌，普瑞玛尼能够治疗结核病，并且此类药物具有更强的药效和更长的作用时间(G.Landelle,A.Panossian and F.R.Leroux.Trifluoromethyl Ethers and–Thioethersas Tools for Medicinal Chemistry and Drug Discovery,Curr.Top.Med.Chem,2014,14,941–951.)。所以开发出一种高效合成多氟烷基芳基醚的方法具有重要意义。

现有技术中，含氟烷基醚通常在碱金属或者碱金属氢氧化物的存在下使含氟烷醇和氟化烯烃反应，然而类似的方法不能简单置换到多氟烷基芳基醚的合成中；采用高活性的芳基重氮盐(Szele,I.；Zollinger,H.Dediazoniation of arenediazonium ions inhomogeneous solution.10.Solvent effects on the reactions of benzene-and 2,4,6-trimethylbenzenediazonium ion.Evidence for two intermediates,J.Am.Chem.Soc.1978,100,2811–2815.)或者二芳基碘盐(Lindstedt,E.；Stridfeldt,E.；Olofsson,B.Mild Synthesis of Sterically Congested Alkyl Aryl Ethers,Org.Lett.2016,18,4234–4237.)能够和多氟烷基醇反应生成含氟烷基醚，然而重氮盐在生产中容易爆炸，二芳基碘盐的原子经济性差，此外，这些底物都需要进行多步合成。

芳基卤代物是一种广泛存在且被大量使用的化工原料。芳基卤代物的芳香亲核取代反应(S_NAr)是药物化学中最常用的合成方法之一。使用芳基卤代物与多氟烷基醇进行亲核取代反应生成多氟烷基芳基醚是一种十分有效的策略；然而当使用六氟异丙醇作为亲核试剂时，进行S_NAr十分困难，且底物范围有限，只能兼容高度缺电子的芳基氟代物，无法兼容更加廉价的芳基氯代物等，并且收率普遍低于30％(Boswell,G.E.；Licause,J.F.AConvenient Large-Scale Synthesis of 4-Fluoro-1-naphthaldehyde and ItsAromatic Nucleophilic Substitution Reactions,J.Org.Chem.1995,60,6592-6594.)。所以开发出一种条件温和，能够兼容多种芳基卤代物，一步合成含六氟异丙氧基芳基醚在内的多氟烷基芳基醚的方法具有重要价值。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法，该方法原料来源丰富、易于实施、经一步反应即可制备得到产物、反应条件温和、底物适用性好且收率较高。

具体采用如下的技术方案：