[发明专利]TTR重组蛋白在制备防治威廉姆斯征综合征药物中的应用

说明书

本发明公开了甲状腺素转运蛋白(Transthyretin，TTR)在制备防治神经发育障碍性疾病的药物中的应用，具体公开了甲状腺素转运蛋白对威廉姆斯综合征类脑模型中的神经发育障碍的改善作用，研究其作用机制。结果表明，TTR在神经祖细胞分化到神经元的过程中表达水平增加，由于威廉姆斯综合征的患者缺失了GTF2IRD1基因导致了TTR的表达水平降低，且TTR在威廉姆斯综合征类脑模型中神经元中的表达显著降低，补充TTR重组蛋白可显著改善威廉姆斯综合征类脑模型中神经发育缺陷的表型，促进了兴奋性神经元的分化和突触可塑性的恢复。结果提示TTR重组蛋白可以改善神经发育，可用于制备防治威廉姆斯综合征或其他神经发育障碍相关疾病的药品或保健食品。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，更具体地，涉及TTR重组蛋白在制备防治威廉姆斯综合征的药物中的应用。

背景技术

转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)被称为维生素A结合蛋白、前白蛋白(prealbumin，PA)，是一种分子量为55kD的四聚体结构蛋白，由4个完全相同的亚基通过非共价键结合而成。TTR在人体内主要在肝脏合成，少量为脑室脉络膜细胞及视网膜色素上皮细胞产生，其生理功能是甲状腺素和维生素A的转运。

近年来的研究发现，TTR参与大脑的记忆和学习，对阿尔兹海默症和精神分裂症有神经保护作用。它通过上调细胞内钙和Src/ErK/Akt/CREB通路以巨蛋白依赖性方式促进生理条件下的神经突生长。在病理缺血状态下，它也通过巨蛋白发挥不同程度的神经保护作用。因此TTR被认为是一种新的神经营养因子，为可能的一种内源性神经保护靶点。

威廉姆斯综合征(Williams Syndrome，WS)是一种相对罕见的由减数分裂时低拷贝DNA重复元件的错配引起的微缺失综合征，其7q11.23染色体上包含ELN的25-27个基因的杂合缺失。其可以表现出特定的认知和行为特征，包括智力障碍和过度社交。基因-表型相关性研究证明GTF2I和GTF2IRD1基因的杂合缺失会引起认知和行为的改变。GTF2IRD1和GTF2I分别编码BEN和GTFII-I，GTFII-I是一个高度保守且普遍表达的多功能转录因子，通过与组织特异性转录因子和复合物的相互作用调控基因表达与染色质重塑有关，参与调节胚胎发育，细胞周期，肌动蛋白细胞骨架动力学，轴突引导和表观遗传调节。但目前GTF2RDI基因影响神经发育的机制尚不清晰。

近年来，基于干细胞技术的类器官模型为在体外系统研究神经发育性疾病提供了新的视角。类器官是研究大脑发育和功能的通用工具，因为它们可以通过多种技术进行操作和探测。早期类器官包含一个心室区样层，具有放射状胶质细胞(vRG)、中间祖细胞和外放射状胶质细胞(oRG)，可作为具有免疫荧光的皮质生成模型进行研究成像；光遗传学、膜片钳、单电极和多电极阵列来研究神经元的电生理特性和网络连接性；单细胞RNA测序可以研究人类脑细胞类型的转录多样性和潜在的基因调控网络。因此本发明拟通过用iPSCs诱导为威廉姆斯综合征类脑模型，并以此为基础深入研究其生理学机制，为开发潜在药物治疗提供可能。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的上述缺陷和不足，本发明一方面提供了TTR重组蛋白在制备防治威廉姆斯综合征药物中的应用。

本发明另一方面提供了TTR重组蛋白在制备治疗神经发育性疾病的药物中的应用。

本发明还提供了TTR重组蛋白在制备改善威廉姆斯综合征中GTF2IRD1介导的神经元损伤的药物中的应用。

本发明还提供了TTR重组蛋白在制备改善神经认知功能的药品和/或保健品中的应用。

优选地，TTR重组蛋白通过提高神经元的TTR水平，从而促进了兴奋性神经元的分化和突触可塑性的恢复并改善神经发育。因此，本发明进一步提供了TTR重组蛋白在制备治疗神经元分化障碍和突触可塑性修复药物中的应用

本发明提供了通过威廉姆斯综合征患者的iPSC细胞系诱导威廉姆斯综合征类脑模型的一种方法。