[发明专利]一种非奈利酮中间体4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇的合成方法

说明书

本发明公开了一种非奈利酮中间体4‑氨基‑5‑甲基吡啶‑2‑醇的合成方法，属于化学合成技术领域，其特征在于，包括以下步骤：2‑氯‑4‑氨基‑5‑甲基吡啶在碱性条件下，以甲苯为溶剂密闭反应或以邻二甲苯为溶剂高温剧烈回流得到产品。该合成方法，具有反应收率高，产品纯度高，操作简单等优势，适合工业化生产。

技术领域：

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种非奈利酮关键中间体4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇(I)的合成方法。

背景技术：

式(I)是化合物非奈利酮(II)的重要中间体。

非奈利酮是盐皮质激素受体拮抗剂，能预防与治疗心血管疾病和肾脏疾病的药品。例如：慢性心衰与 II型糖尿病肾病。

化合物(II)的合成方法记载于CN114605410、WO2021074079、WO2019206909、CN114149427、 WO2020178175、WO2020178177、CN103193704中。以上的专利和文献都对其合成有详细的讨论，均需要用到4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇(I)，因此需要一种操作简单，收率高，低成本的方法合成化合物(I)。

化合物(I)的合成记载在Synthesis，第765页(1984)(实施例3c)、CN113474332、CN113412255 和CN103193704中。在Synthesis，第765页(1984)文献中以羟基吡啶酮(III)为起始原料，与大量苄胺反应得到中间体(IV)，经过钯/碳催化氢化脱苄基得到4-氨基-5甲基吡啶-2-醇(I)。两步总收率为62.4％。

所述方法的缺点在于过量使用苄胺，苄胺与羟基吡啶酮的摩尔比为9.17∶1。过量苄胺的处理困难，增加了成本。并且该反应需要在185℃中反应，很多设备不能完成。后期脱苄需要大量乙酸与催化剂，成本高。产品的纯化需要使用柱层析色谱法分离，在工业生产上行不通。

在CN113474332记载中，2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶与氢氧化钾在甲醇溶剂中180℃高温高压封管反应 16h。

该方法反应条件苛刻，180℃的高温在标准搅拌设备中不可行，需要使用特殊的技术设备，且反应过程中产生一定量的醚化产物，不易除去。

在CN113412255记载中，以丙二酰氯和丙腈为起始原料，先获得氯吡啶盐酸盐，理论收率为40％。然后用钯/碳催化氢化，理论收率86％，两个步骤的总收率为34.4％。之后加入溴化铵盐与液态氨，170℃高温高压反应20h，以68％的收率获得化合物(I)。

该方法缺点为制备氨基吡啶酮中间体时需要使用大量催化剂，反应条件苛刻，并且制备中间体总收率低，氨化操作复杂。

在CN103193704的记载中，以2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶原料，乙二醇作溶剂150℃回流得到产品。

在该无产品生成，无法重现。

因此，需要找到一种成本低，操作简单，纯度高，收率高的化合物(I)合成方法。该方法易于工业规模实施、能避免大量过量溶剂且使用更环保。

发明内容：

为了能让4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇更好的生产，本发明提供了一种操作简单，反应收率高，纯度高的 4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇的合成方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种非奈利酮中间体4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇(I)的合成方法，其特征在于包括以下步骤：