[发明专利]一种肠道细菌在制备治疗凋亡引起的肝损伤类疾病药物中的应用及组合物

说明书

本发明属于生物技术领域，具体地说，涉及一种肠道细菌在制备治疗凋亡引起的肝损伤类疾病药物中的应用及组合物。所述的肠道细菌为Bacteroides acidifaciens；所述的凋亡引起的肝损伤类疾病为CD95/CD95L死亡信号介导的肝细胞凋亡相关肝病，包括但不限于自身免疫性肝炎、酒精肝、病毒性肝炎、药物/毒物性肝炎、肝纤维化、肝硬化或肝癌。试验表明，当提高Bacteroides acidifaciens在肠道中的丰度时，该菌通过抑制肝脏死亡受体CD95和/或凋亡蛋白酶caspase‑3的表达，从而抑制肝细胞的凋亡，达到保护肝脏的效果，因此具有对凋亡引起的肝损伤类疾病的治疗作用。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体地说，涉及一种肠道细菌在制备治疗凋亡引起的肝损伤类疾病药物中的应用及组合物。

背景技术

肝脏是人体最重要的免疫器官之一，既负责着清除体内毒性产物的功能，同时又富含大量免疫细胞。肝损伤是危害人类的一种致死性综合症，反映了自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物或毒物性肝炎等疾病的严重后果，而肝脏损伤均与肝细胞的异常死亡密切相关。

CD95属于肿瘤坏死因子受体家族成员的一种跨膜蛋白，在传递细胞凋亡信号中发挥着重要的作用。CD95/CD95L介导的肝细胞凋亡广泛参与了多种肝脏疾病，如酒精性肝炎、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物或毒物性肝炎、肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌等。

不同肠道菌群的小鼠对刀豆蛋白A诱导的肝损伤表现出不同程度的敏感性可能由于肠道微生物群对CD95/CD95L通路的调节。

人体肠道中的细菌数以亿计，拥有较宿主基因150倍之多的基因数，被称为微生物组(microbiome)，正常情况下，它是一个复杂、动态、多样的微生物群体，形成微生态平衡，在机体健康和疾病中发挥重要作用，它参与了能量获取和储存、代谢以及与肠道免疫系统的相互作用，促进免疫细胞成熟和正常免疫反应的发生。菌群结构一旦失调，则会导致诸如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、炎症性肠病、抑郁及多发性硬化等多种疾病的发生。

CN107184613A公开了一种促进乙型肝炎病毒清除的益生菌组合物及其应用，所述益生菌组合物优选自：双歧杆菌、乳杆菌、大肠杆菌和粪肠球菌中的一种或多种。该发明通过体外动物实验确定这些益生菌组合干预对于HBV小鼠清除HBV能力的影响。该发明最终确定两种不同的益生菌组合物在血清HbsAg水平、血清HBV DNA水平、肝组织pgRNA及cccDNA水平，均表现出显著促进HBV清除的作用，而且这种促进清除的效果是通过益生菌改变肠道菌群来实现的，有望在临床治疗乙肝的策略中开拓新的局面。然而，该发明需要将多种益生菌进行组合才能达到一定的效果，相对较复杂。

研究表明，肠道菌群与肝脏之间存在着密切的相互作用。肠道中一些细菌的丰度与肝脏损伤程度之间具有很高的相关性，菌群可通过调控肝脏中多种细胞影响肝脏疾病进程。例如，肠道中Veillonella和Ruminococcaceae的丰度与肝脏损伤程度及血清转氨酶水平存在着高相关性，而Bacteroides则相反；Akkermansia muciniphila则对小鼠自身免疫性肝损伤具有保护作用。多项研究都显示，干预肠道菌群有助于治疗肝脏疾病，因此，发现肠道细菌中能够对肝炎发挥治疗作用的特定菌种对于肝脏疾病的肠道菌群干预这一治疗策略具有重要意义。但现有的发现多数只能表明某些肠道细菌与肝脏损伤之间存在相关性，缺乏确凿的实验证据证明某一单一菌种可以在细胞和动物水平上抑制肝脏损伤，以及其作用机制。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明针对上述技术问题，本发明的第一目的在于提供一种肠道细菌在制备治疗凋亡引起的肝损伤类疾病药物中的应用。该肠道细菌为Bacteroides acidifaciens，该菌种是人和动物肠道中的正常栖居菌群，试验表明，当提高其在肠道中的丰度时，该菌可抑制肝细胞中死亡受体CD95的表达，从而抑制肝细胞的凋亡，达到保护肝脏的效果，因此具有对凋亡引起的肝损伤类疾病的治疗作用。