[发明专利]一种基于羟丁基壳聚糖与氧化石墨烯直肠凝胶剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及直肠给药系统制备领域，具体涉及一种基于羟丁基壳聚糖与氧化石墨烯新型直肠凝胶剂的制备方法及其应用。首先通过均相合成法制备HBC，然后通过改良的Hummers法制备GO，并在其表面搭载抗癌模型药物PYM，得到GO@PYM，最后将GO@PYM与HBC交联得到HBC/GO@PYM。本发明通过引入纳米材料GO，改善了原位温敏凝胶的不足，提高了载药量及其机械强度，并且提升了药物释放量与生物利用度，还有明显的缓释作用。本发明提供一种新方法解决直肠给药原位温敏凝胶机械强度不足，载药量低，生物利用率低等问题。

技术领域

本发明涉及直肠给药系统制备领域，具体涉及一种基于羟丁基壳聚糖与氧化石墨烯直肠凝胶剂及其制备方法和应用。

背景技术

直肠给药系统，是一种药物经直肠黏膜吸收进入全身体循环的药物递送系统，具有安全性高、药物吸收快、生物利用度高等特点，且尤为适用于老人、儿童等不便于口服给药的患者。药物经直肠给药后，约有50～75％的药物可直接通过直肠黏膜吸收进入体循环，减少肝首过效应的发生，可应用于局部治疗与全身治疗，如治疗溃疡性结肠炎、慢性前列腺炎、慢性盆腔炎、肿瘤等。目前直肠给药剂型主要分为灌肠剂，栓剂和直肠凝胶剂：灌肠剂在使用过程中，患者的依从性较差，且在给药过程中存在泄露的风险；栓剂在使用过程中，有限的药物分布导致大部分栓剂的药效不足；传统的直肠凝胶剂因其粘度过大，给药过程中具有一定的难度，原位温敏凝胶剂作为一种新型直肠给药剂型，越来越引起人们的广泛关注。

原位温敏凝胶剂是一种在室温下为溶胶状态，当温度上升至凝胶点时，可由溶胶状态转变为半固体凝胶状态的温度敏感型凝胶制剂，具有生物相容性好、渗透性强、降低药物毒副作用等特点，可广泛应用于注射给药、口服给药、直肠给药、黏膜给药等多种给药途径。基于该种凝胶的新型直肠凝胶剂，降低了在室温下的给药难度，温度上升至超过凝胶点温度的直肠温度后，可转变为半固体凝胶态，有利于固定在直肠病变部位，发挥定位给药作用。羟丁基壳聚糖(HBC)是原位温敏水凝胶的优良基质，但其低载药量、低机械强度、稳定性差等不足限制了其直肠给药的效果。

氧化石墨烯(GO)是一种性能优异的生物医用纳米材料，具有比表面积大、机械强度高、生物相容性好等特点，在生物传感器、药物递送、组织工程，抗菌材料等领域不断有研究进展，从国内外多篇相关文献中发现，将氧化石墨烯引入到原位温敏水凝胶中，其机械性能和载药量均有较大程度的提升，得益于其比表面积大、机械强度高等特点，与此同时，将氧化石墨烯引入到原位温敏水凝胶中，有望进一步提高其生物利用度，改变药物溶出特点，提高抗菌能力等，具有强大的研究发展潜力。基于此，本发明提供了一种基于羟丁基壳聚糖与氧化石墨烯新型直肠凝胶剂的制备方法及其应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于羟丁基壳聚糖与氧化石墨烯的新型直肠凝胶剂。将氧化石墨烯引入羟丁基壳聚糖原位温敏水凝胶，不仅可以有效地改善羟丁基壳聚糖原位温敏水凝胶其机械性能低、载药量低等问题，还可以提高药物生物利用度，产生缓释效果，从而得到了一种新型直肠凝胶剂。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种基于羟丁基壳聚糖与氧化石墨烯直肠凝胶剂，通过均相合成法制备HBC，通过改良的Hummers法制备GO，并在GO表面搭载抗癌模型药物X，得到GO@X，最后将GO@X与HBC交联得到HBC/GO@X。

上述的一种基于羟丁基壳聚糖与氧化石墨烯直肠凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：

1)于容器中，依次加入KOH、尿素、蒸馏水、CS，混合均匀并冷藏一定时间后恢复至室温，加入1,2-环氧丁烷，在氮气保护下进行反应，随后调节pH、透析、冻干后得到HBC；

2)于容器中，依次加入浓硫酸、石墨粉、硝酸钠、高锰酸钾，在一定温度下反应一段时间后结束反应，静置，之后加入过氧化氢溶液，直至反应溶液颜色变为黄色，对产物离心、洗涤、冻干后得到GO；

3)对步骤2)得到的GO，超声剥离法制备一定量GO分散液，加入药物X水溶液，遮光反应，反应结束后，对产物离心、下层沉淀冻干后得到GO@X；