[发明专利]一种妥卡替尼的合成方法

说明书

本发明公开了一种妥卡替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将原料R‑NH₂加入反应器皿，再加入溶剂、硫代试剂和碱，混合反应得到二硫代氨基甲酸盐，然后往二硫代氨基甲酸盐加入氰化试剂，反应得异硫氰酸酯；S2、将异硫氰酸酯加入至新的反应器皿中，再分别加入溶剂及AMP，反应后得中间化合物；S3、将中间化合物加入至新的反应器皿中，再分别加入溶剂、碱和对甲苯磺酰氯，反应得妥卡替尼。本发明提供的妥卡替尼的合成方法，能够有效提高反应收率，利于产品纯化。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种妥卡替尼的合成方法。

背景技术

妥卡替尼Tukysa(Tucatinib)妥卡替尼/图卡替尼(ONT-380)是一种口服TKI(酪氨酸激酶)抑制剂，对HER2具有高度特异性。妥卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，可用于治疗晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，包括脑转移患者。妥卡替尼的化学名称为：

中文名称：N6-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑)-N4-[3-甲基-4-([1,2,4]噻唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺

英文名称：

N6-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-n4-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]p yridin-7-yloxy)phenyl]-4,6-quinazolinediamine

CAS号：937263-43-9

分子式：C26H24N8O2

分子量：480.20

化学结构式如下：

妥卡替尼的合成在专利和文献上报道很少，目前已知的合成路线就是以2- 甲基-4-硝基苯酚和2-氨基-4-氯吡啶为起始原料，经过七步反应路径得到关键中间体化合物15，再由化合物15与恶唑三氟甲磺酸盐偶联得到妥卡替尼(如下路线所示)。

该合成方法的路线长，起始原料昂贵，且很难自制合成，总收率只有19％；而且最后一步偶联重复率低，且放大生产困难，不适合工业化生产。

发明内容

为了弥补现有技术中存在的不足，本发明提供了一种妥卡替尼的合成方法，能够有效提高反应收率，利于产品纯化。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种妥卡替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将原料R-NH₂(即为背景技术路线中标号15的中间化合物)加入反应器皿，再加入溶剂、硫代试剂和碱，在温度25～50℃、时间3～20h下混合反应，得到二硫代氨基甲酸盐，然后往二硫代氨基甲酸盐加入氰化试剂，反应温度 0～25℃，时间为0.5～2h，反应后用碱调节PH，得异硫氰酸酯；

S2、将异硫氰酸酯加入至新的反应器皿中，再分别加入溶剂及AMP，反应温度为5～25℃，时间为0.5～4h，反应后得中间化合物；

S3、将中间化合物加入至新的反应器皿中，再分别加入溶剂、碱和对甲苯磺酰氯，反应温度为0～40℃，反应时间为0.5～2h，反应得妥卡替尼。

上述合成方法的反应路线如下：

进一步的，步骤S1中，碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或组合。

进一步的，步骤S1中，硫代试剂选自二硫化碳、二氧化硫、硫化氢中的一种。