[发明专利]一种丹酚酸C的制备方法

说明书

本发明公开了一种丹酚酸C的制备方法。将丹酚酸A、氧化剂、催化剂和促进剂混合制成反应体系并进行反应，所述丹酚酸A经催化剂的作用被氧化剂氧化为丹酚酸C，并分离得到丹酚酸C。本发明制备工艺操作简单，易于工业放大，生产成本低，制得的丹酚酸C纯度高，适合丹酚酸C的大量制备。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，尤其涉及一种半合成法制备丹酚酸C及其纯化方法。

背景技术

丹参是治疗心血管疾病的常用中药之一，有着悠久的临床应用历史。其水溶性有效成分是以咖啡酸多聚体构成的多种酚酸类化合物，包括迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸A、B、C等，其中咖啡酸的三聚体和四聚体被认为是活性最强的化合物。

中药的应用主要以水煎煮为主，因此丹参水溶性成分受到了大家越来越多的关注。丹酚酸C是丹参药材中天然存在的一种水溶性咖啡酸三聚体类酚酸化合物。研究表明，丹酚酸C有许多方面的药理作用，包括具有较强的黄嘌呤氧化酶抑制活性从而用于高尿酸血症及其并发症，抑制细胞氧化应激及其介导的细胞凋亡，抑制炎症反应抵抗神经细胞损伤，诱导肿瘤细胞凋亡，抗新冠病毒作用等，具有较好的应用前景。

丹酚酸C在丹参中含量较低，目前其分离纯化极其困难，大量杂质的存在严重增加了其纯品的制备难度，导致其生产成本较高，尤其是高纯度样品的制备存在较大的困难。另外，由于丹酚酸C的低含量，即使纯化工艺取得突破，其生产成本也难以获得有效降低。上述缺陷严重限制了丹酚酸C作为药品开发的前景，尤其是其作为化药或注射制剂开发时对原料纯度和成本的要求更是难以得到满足。

因此，本领域的技术人员致力于开发一种工艺简单，产物纯度高，成本低廉且易于工业放大的丹酚酸C制备方法，使其产物能够满足化药原料或者注射剂原料的苛刻要求。

发明内容

本发明提供了一种丹酚酸C的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)将丹酚酸A、氧化剂、催化剂和促进剂混合制成反应体系并进行反应，所述丹酚酸A经催化剂的作用被氧化剂氧化为丹酚酸C；和任选的

(2)对所述丹酚酸C进行分离和/或纯化。

在另一优选例中，所述氧化剂选自下组：过氧化氢、氧气、臭氧、或其组合。

在另一优选例中，所述催化剂为亚铁盐，优选氯化亚铁。

在另一优选例中，所述促进剂为乙酸。

在另一优选例中，所述氧化剂为过氧化氢，优选地，所述反应体系中所述过氧化氢的用量为0.2％-1.0％，以混合后的溶液总重量计。

在另一优选例中，所述亚铁盐的摩尔量为丹酚酸A摩尔量的0.05％-0.5％。

在另一优选例中，反应体系中乙酸的用量为30％-70％，以混合后的溶液总重量计。

在另一优选例中，所述步骤(1)包括：将氧化剂(优选过氧化氢)缓慢加入到含有丹酚酸A、促进剂(优选乙酸)和催化剂(优选亚铁盐，如氯化亚铁)的溶液中制成反应体系。

在另一优选例中，所述步骤(1)反应体系中丹酚酸A的用量为1％-10％，以混合后的溶液总重量计；优选地为3％-6％。

在另一优选例中，所述反应是在0-25℃下进行的，较佳地所述反应是在0-5℃下进行的。

在另一优选例中，所述混合反应的时间为0.5-4h，优选1-3h。

在另一优选例中，所述丹酚酸A、氧化剂、催化剂和促进剂在水中混合反应。

在另一优选例中，所述反应过程中进行搅拌。

在另一优选例中，所述纯化包括：层析法纯化、沉淀法纯化、或其组合。

在另一优选例中，所述纯化包括层析纯化，较佳地为色谱柱层析。