[发明专利]间充质干细胞来源的外泌体治疗ILK信号通路相关疾病的方法和药物组合物

说明书

本发明提供了一种用于治疗ILK信号通路相关疾病的药物组合物，其含有间充质干细胞来源特别是诱导万能干细胞来源的间充质干细胞的外泌体。本发明还提供了用所述外泌体治疗ILK信号通路相关疾病的方法。

本申请要求2021年9月15日提交的、申请号为202111078183.5、发明名称为“间充质干细胞来源的外泌体治疗ILK信号通路相关疾病的方法和药物组合物”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及细胞学和药物学领域。具体的，本发明提供了一种采用间充质干细胞来源的外泌体治疗ILK信号通路相关疾病的方法和用于治疗ILK信号通路相关疾病的药物组合物。

背景技术

整合素连接激酶(Integrin-linked kinase，即ILK，另外也称为p59ILK)最初是从人胎盘cDNA文库的双杂交筛选中通过其结合和磷酸化B1-整合素胞质结构域的能力鉴定出来的(Hannigan等，Nature，1996)。在对ILK的研究中发现，其过表达会导致IEC18细胞的上皮形态破坏、细胞对细胞外基质基质的粘附降低。研究还发现了ILK在Wnt信号级联反应中激活转录中的作用(Novak等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998)。ILK的活性已被证明在其他信号通路中受到调节，包括那些涉及G蛋白(Tu等人，Mol.Cell.Biol.，1999)、磷脂酰肌醇3-激酶，蛋白激酶B和糖原合酶激酶3(Delcommenne等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1998)的信号通路。本领域还已知ILK信号通路和血管生成相关，其对生理和病理血管生成具有重要意义。内皮性ILK通过整合素-基质相互作用在血管发育和内皮细胞(EC)存活中发挥关键作用。

间充质干细胞是干细胞家族的重要成员。天然的间充质干细胞来源于发育早期的中胚层。间充质干细胞可从各种组织分离出来并培养。间充质干细胞还可从万能干细胞分化得到。其中，诱导万能干细胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)，也称为诱导多能干细胞或人工万能干细胞，是人工制备的具有胚胎干细胞的干性的细胞。诱导万能干细胞由日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)于2006年首次制备成功，是利用病毒载体将四个转录因子(Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc)的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到的类似胚胎干细胞和胚胎APSC多能细胞的一种细胞类型。诱导万能干细胞已广泛在生物技术和医学研究领域得到应用。

最近围绕干细胞分泌的细胞外囊泡(EVs，40-100纳米的小颗粒)功能的发现，使得再生医学取得重大进展。干细胞移植疗法的再生作用有些是得益于EV释放的旁分泌效应。EVs不包含MHC I或MHC II蛋白，不会增加免疫原性的风险，并且不具有致瘤性，因此克服了细胞移植疗法的几个缺点。研究发现，来自间充质干细胞的外泌体(MSC EVs)可以帮助修复受伤的组织(Harrell等人，2019；Tang等人，2021)。人类诱导多能干细胞来源的间充质干细胞(iPSC-MSCs)也已应用在再生医学上。iPSC-MSCs分泌的EVs促进伤口修复(Zhang等，2015)，血管生成(Hu等，2015)，骨质血管生成(Hu等，2015)和骨再生(Qi等，2016)。有研究发现，来自间充质干细胞的EV可以将功能性miRNA转移到靶细胞以调节其功能，从而在受损组织中产生治疗效果。例如，干细胞中的miR-644-5p通过靶向P53改善化疗诱导的卵巢损伤大鼠的卵巢功能(Sun等人，2019)。类似地，人羊膜间充质干细胞分泌的EV释放miRNA-320a，其调节SIRT4以保护POI小鼠免受卵巢氧化应激(Ding等人，2020a)。来源于人脐带间充质干细胞的miRNA-17-5p通过调节SIRT7改善化疗后的卵巢功能(Ding等人，2020b)。骨髓间充质干细胞产生的外泌体可以通过传递mir-144-5p靶向PTEN，从而改善化疗诱导的卵巢功能不全大鼠的卵巢功能(杨等人，2020)。然而，这些研究也发现，不同来源的干细胞及其分泌的EV在靶细胞中所起作用、作用机制以及涉及的通路成员(蛋白、基因或其调节因子等)都存在明显区别。