[发明专利]一种聚乙烯醇载木犀草素-Fe微球及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及聚乙烯醇载木犀草素‑Fe微球及其制备方法，该方法具体包括以下步骤：(1)分散相制备：称取PVA粉末分散到重蒸水中，充分溶胀后将其置于水浴锅中，得到PVA溶液；在常温条件下，将可溶性三价铁盐与LUT溶溶解得到LUT‑Fe溶液，取PVA溶液和LUT‑Fe溶液混合均匀，制得分散相溶液；(2)连续相制备：在常温条件下，将Span‑80逐滴加入到石蜡中，制得澄清透明的连续相溶液；(3)LUT‑Fe@PVA微球制备：加热条件下取分散相逐滴加入到连续相中，搅拌均匀，加入交联剂戊二醛，待交联成球后，离心洗涤，冷冻干燥得到黑色微球。与现有技术相比，本发明制备方法简单，反应条件温和，制得微球具有生物相容性好、化学动力学/声动力学性能和Tsubgt;1/subgt;成像效果等特点，具有广泛的医药应用价值。

技术领域

本发明属于介入栓塞药物微球制备技术领域，涉及一种聚乙烯醇载木犀草素-Fe微球及其制备方法和应用。

背景技术

肝癌是人们一直奋力攻克的难关，是最常见的高危、低治愈率的癌症之一。目前，肝癌的治疗方式包括手术、放疗、热疗、化疗、免疫治疗、基因治疗、靶向治疗等。经导管肝动脉栓塞术(TAE)是临床治疗中晚期肝癌的重要手段，借助导管将栓塞材料注入肿瘤供血动脉中，切断养分供给，从而有效地抑制肿瘤生长，具有微创、目的性强、风险低等优势，已成为非手术治疗肝癌的首选方法。经过人们在临床中的不断摸索和实践，经导管肝动脉栓塞技术已被公认为是可以有效改善癌症患者病情、能明显提高癌症患者的生存率的有效介入治疗方法，且栓塞材料是经导管肝动脉栓塞治疗的关键所在。

栓塞微球应用于生物体内，首先必须具有良好生物相容性。医药级聚乙烯醇(PVA)是一种极安全的高分子有机物，对人体无毒，无副作用，具有良好的生物相容性，其安全性可以从用于伤口皮肤修复，和眼部滴眼液产品可见一斑。此外，PVA成本低廉，使其获得了广泛的研究和应用。

由于微球材料具有形貌规则和比表面积大的特点，能够负载高浓度的药物，所以人们将化疗药物与血管栓塞进行结合，输送到肝癌患者的体内，这样不仅能够通过导管阻塞血管中断血液供应，阻断向肿瘤输送养分，而且可以精准定位肿瘤部位并原位释放化疗药物，避免对其他组织产生不良影响，治疗肿瘤以达双管齐下之效，可以极大地提高肿瘤的治疗效率。

目前，传统的栓塞微球自身不带有显影性，因此需要与造影剂进行结合成像，监测材料的分布和栓塞血管的效果，但是造影剂容易泄露到人体内，部分人会出现过敏状态，而且造影剂需要通过肾脏排出，增加了肾脏毒性风险。可视化栓塞微球具有自身显影功能，能够实时监控微球注射，在血管中具有可视化，能够提高经导管动脉栓塞的成功率，有效避免了误栓塞的发生，同时在复查中可以精准辨认微球在血管中的位置，有利于评估栓塞情况，减轻肝癌患者痛苦。探索简易高效的方法来制备诊疗一体化栓塞微球对于癌症的治疗具有重要的意义。

近年来，一些纳米/微米大小的材料成为研究的热点，多功能纳米材料有着较好的治疗效果，可以达到协同治疗肿瘤的目的，且对周围组织的损伤较小。组织穿透深度不够一直限制着治疗效果，声动力学治疗(SDT)能够借助外加能量场触发声敏剂，深部穿透组织集聚肿瘤部位，针对性的产生大量毒性的物质，进而高效杀死肿瘤细胞。由于肿瘤组织中有高表达的过氧化氢(H₂O₂)，内源性的H₂O₂可以通过与金属离子发生芬顿反应转化为具有毒性的羟基自由基(·OH)，因此引起DNA和蛋白质损伤，使肿瘤部位受到氧化损伤。所以开发一种可以达到诊断、成像和治疗的目的材料十分重要，在发展中晚期肿瘤的多功能协同治疗具有良好的应用价值。

发明内容

本发明的目的利用乳化-化学交联法通过油包水(W/O)乳液体系一步合成LUT-Fe@PVA栓塞微球，从而制备出具有生物相容性好、化学动力学/声动力学性能和T₁成像效果的多功能PVA微球。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种LUT-Fe@PVA微球的制备方法，包括以下步骤：