[发明专利]喹啉-2,3-稠合九元环骨架化合物、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了喹啉‑2,3‑稠合九元环骨架化合物、其制备方法及应用，属于有机合成技术领域。本发明所述喹啉‑2,3‑稠合九元环骨架化合物由如下方法制备而成：将喹啉衍生的苯胺类化合物与甲醛类化合物混合，加入溶剂和催化剂，控制体系温度，搅拌反应，获得喹啉‑2,3‑稠合九元环化合物。本发明通过醛胺缩合引发1,6‑负氢迁移环化策略，将喹啉衍生的苯胺类化合物与甲醛类化合物以“一锅法”快速获得底物范围广的、具有潜在生物活性的喹啉‑2,3‑稠合九元环化合物。上述喹啉‑2,3‑稠合九元环化合物对小麦全蚀病菌、柑橘炭疽病菌、番茄灰霉病菌、苹果腐烂病菌和黄瓜枯萎病菌等植物病害真菌具有优异的抑制活性。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及喹啉-2,3-稠合九元环骨架化合物、其制备方法及应用。

背景技术

喹啉骨架大量存在于天然产物和生物碱中，在诸多喹啉类衍生物中，2,3-喹啉并氮杂骨架是较为常见且重要的核心骨架。九元中环氮杂骨架在天然产物中也有许多的活性分子。两者在药物化学领域应用较为广泛；例如，Taberbovines A在LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中表现出良好抑制活性(Org.Lett.2019,21,4554)。除此之外，Camptothecin(CPT)生物碱，是一种DNA topoisomerase I(Topo I)抑制剂，其IC₅₀值为679nM。CPT对结直肠癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌具有抗肿瘤活性，可以通过改变人类癌细胞中的miRNA表达模式来调节hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α)活性(J.Med.Chem.,1995，38,395；Mol.CancerTher.,2014,13,239；J.Natl.Cancer Inst.,2008,100,862)。Melohenine B具有良好的抗肿瘤、抗有丝分裂、和抗菌活性(Org.Lett.,2009,11,4834)。Palhinine A是从石松属植物中分离出来的相关的天然产物，相关活性还在进一步探究中。但其相同类型的，具有独特的多融合桥骨架的生物碱有着令人印象深刻的生物活性，包括抗菌活性、抗HIV-1活性、增强的神经生长因子mRNA表达以及乙酰胆碱酯酶抑制活性(Molecules 2020,25,4211)。

由上述内容可知，无论是喹啉骨架，还是九元中环氮杂骨架，其均在生物活性方面有着巨大的发展潜力。因而，基于两者的骨架构造，设计合成喹啉并九元环骨架化合物，并构建其合成方法，对于促进新药研发非常重要，而合成的新框架分子也为药物活性筛选提供了更多的选择空间。

近年来，许多用来快速构建喹啉多环体系的高效策略也被报道了出来。

2020年，纪顺俊等人实现了一例独特的甲醇促进的级联重排反应，在无催化剂和温和的反应条件下，3-(2-异氰乙基)吲哚与偶氮甲亚胺叶立德在甲醇中反应，以中等到良好的产率得到多环吡咯并[2,3-c]喹啉类化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,21425)。

2019年，Saeed Balalaie等人将2-炔基喹啉-3-甲醛通过两步反应制备喹啉并八元环。首先在甲醇中使用2-(苯乙炔基)喹啉-3-甲醛、2-碘苯甲酸、苄胺和叔丁基异腈进行Ugi-4CR。然后分离沉淀的加合物2-炔基喹啉衍生物，并直接进行钯催化的还原环化。在DMF/水的混合物中，使用甲酸钠在Pd(PPh3)4存在下作为催化剂实现该环化(J.Org.Chem.,2019,84,1074)。

2018年，刘心元等人通过底物设计，采用光催化扩环策略，直接从现成的喹啉九元环酮，通过罕见的远程自由基杂芳基迁移合成各种具有合成挑战性的多种杂芳基融合内酰胺(Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,14225)。