[发明专利]一种吲哚菁绿降解杂质及其制备方法和应用

说明书

本发明属医药领域，具体涉及一种吲哚菁绿降解杂质及其制备方法和应用；本发明提供了一种具有如式（I）所示结构的吲哚菁类染料降解杂质。本发明首次制备了化合物I，其是吲哚菁绿（ICG）降解杂质，在吲哚菁绿原料药和冻干制剂注射用吲哚菁绿的存放过程中均会产生，在自制制剂、原研药（IC‑Green；Akorn,Inc.）、日本上市产品（DIAGNOGREEN；第一三共株式会社）中均有检出该杂质，且该杂质有增长趋势。所述式I化合物，为ICG中该杂质的研究提供对照品，为ICG的质量控制提供物质基础，便于对ICG进行质量控制。

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及一种吲哚菁绿降解杂质及其制备方法和应用。具体涉及质量控制时作为杂质对照品的用途。

背景技术

吲哚菁染料是非常重要的一类近红外染料，目前已合成且应用的菁染料大部分都是吲哚类菁染料，与其他类的杂菁染料相比，吲哚类菁染料具有高的荧光量子产率，较大的摩尔消光系数、无荧光背景，良好的荧光性能、可调谐范围大的吸收波长等优良的光学性质；具有相对较高的化学稳定性和光稳定性；因此被广泛用于肿瘤靶向治疗、蛋白标记、痕量金属离子检测等生物方面

吲哚菁绿(ICG)是一种水溶性三碳菁染料，于1955年由柯达研究实验室开发，并于1956年得到了美国食品和药物管理局的批准用于医学诊断。随着诊断仪器的不断迭代更新，吲哚菁绿等菁类染料结合探针，正在被应用在更广泛的医疗和生物等领域。

吲哚菁绿(ICG)作为第一波被开发的吲哚菁类染料被用于肿瘤和血管造影剂，其原料药及注射用吲哚菁绿的质量标准(美国药典和中华人民共和国药典)中均未收载明确的工艺杂质和降解杂质，在相关文献中，亦无明确的杂质检出情况报道。

药物中工艺杂质和降解杂质，将直接影响药物的有效性和安全性。针对ICG已有相关文献报道ICG在单线态氧分解或光照分解后，其分解产物具有细胞毒性，由于术中ICG的剂量和使用的条件有所不同，ICG应用的精确安全阈值尚未确定。因此，对ICG降解物的研究，有利于对ICG临床上的相关副作用的研究，确保更科学地运用该药物。

本发明合成制备了一种吲哚菁类染料降解杂质，并同时开发了该化合物的相关分析方法，为吲哚菁类药物中杂质的研究提供研究基础，为吲哚菁类药物安全性研究提供依据。

发明内容

本发明提供了一种具有如式(I)所示结构的吲哚菁类染料降解杂质。

其中，X是钠或钾。

上述结构中，其特征在于，化合物为钠盐或钾盐，其特征在于钠或钾与化合物(I)的配比为a，其中0＜a≤1。

所述的化合物I的晶型X射线粉末衍射的特征峰为衍射角2θ的位置为3.5803。

本发明的另一目的在于提供了化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于以式Ⅱ所述化合物为原料，发生降解反应，制备得到化合物I。

所述的式II化合物，其特征在于，R¹可以选氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳香基、含杂原子基团中任一种或这些基团的组合。R²可以选氢、钠和钾。钠或钾与化合物II配比为b，其中0＜b≤1。

进一步，所述的式I所述化合物的制备方法，其特征在于，降解反应在碱、热、光照任一种或其组合条件下进行。

进一步，上述制备方法，所述碱选自无机碱或有机碱中的任一种或其组合。其中优选氢氧化钠和三乙胺。

进一步，所述反应温度为0℃至300℃。

进一步，所述光照强度为1000LUX至100000LUX。

进一步，所述式I所述化合物的分离、纯化方法选硅胶薄层层析、硅胶柱层析、制备液相分离精制的任一种或其组合。