[发明专利]苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物的晶型、其盐和盐的晶型及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种苯基[a]吲哚[2,3‑g]并喹嗪类化合物的晶型、其盐和盐的晶型及制备方法和应用。该苯基[a]吲哚[2,3‑g]并喹嗪类化合物的结构如下式I所示。本发明的苯基[a]吲哚[2,3‑g]并喹嗪类化合物的晶型、其盐以及各晶型具有以下一个或多个优点：较好的溶解性、性质稳定、引湿性好、具有良好的成药前景。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物的晶型、其盐和盐的晶型及制备方法和应用。

背景技术

高血脂症是造成心血管疾病的主要危险因素，血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病等等。高脂血症的临床表现主要是脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤和脂质在血管内皮沉积所引起的动脉硬化。尽管高脂血症可引起黄色瘤，但其发生率并不是很高；而动脉粥样硬化的发生和发展又是一种缓慢渐进的过程。因此在通常情况下，多数患者并无明显症状和异常体征。不少人是由于其他原因进行血液生化检验时才发现有血浆脂蛋白水平升高。由心血管疾病造成的死亡占所有死亡人数的四分之一，相当于每三分钟就有一人死于心血管疾病。

目前主要的降血脂类药物为他汀类药物。但是在临床使用过程中发现，大约有20％的患者都不能耐受他汀类药物的副作用，比如肌肉酸痛及健忘等。

近年来以PCSK9为代表的新的降脂靶点受到越来越多的关注，在研的PCSK9抑制剂研究也取得了令人瞩目的进展，有望上市成为新的革命性降脂药物。PCSK9主要是受转录因子胆固醇调节元件结合蛋白2(Sterol Response Element Binding Protein-2，SREBP-2)的调节，以可溶性酶原的前体形式存在于肝细胞等的内质网中，经过自身催化水解，形成成熟的PCSK9并分泌至血浆。血浆LDL-c被肝细胞表面表达的LDLR摄取，内吞进入细胞，在溶酶体中降解。而PCSK9可与LDL-c竞争性结合LDLR，介导LDLR的降解，引起血浆LDL-c水平升高。因此PCSK9对于维持体内胆固醇稳态发挥着关键的调节作用，抑制PCSK9可以显著降低体内LDL-C水平，上述发现引起了人们研发PCSK9抑制剂类药物的兴趣。

目前大约有10家制药公司在生产研发PCSK9抑制剂，包括赛诺菲、安进、诺华、辉瑞以及施贵宝等。其中，大约半数的PCSK9抑制剂属于单克隆抗体，并处于药物临床研究的领先阶段。PCSK9单克隆抗体作为降脂药物本身有诸多优势，如：对靶目标高度特异、半衰期更长、用药频率大大减低等。更重要的是，PCSK9单克隆抗体在前期临床试验中展现出可喜结果。根据2015年美国脂质协会(NLA)临床血脂学年度总结报告，在国内医院调查270名高脂血症及冠心病患者，无论PCSK9是作为他汀类药物的辅助用药还是作为单一疗法用药都可快速、稳定地降低血浆LDL-C水平，270病例中无一出现明显不良反应，也不会出现像他汀药物耐受性引起的不适或无效。PCSK9单克隆抗体还可改善造成心血管风险的其他脂蛋白指标如非HDL-C、载脂蛋白B、脂蛋白a等，应考虑治疗范围逐步扩展的可能性，如治疗早发冠心病以及载脂蛋白B、脂蛋白a水平升高，甚至可将人群扩大至糖尿病、代谢综合征患者。未来尤其适用于服用他汀不能达到降脂目标或不能耐受他汀的高危患者，以及家族性高胆固醇血症患者。但是，单克隆抗体药物存在以下两点问题：价格昂贵，如此高昂的价格，令患者望而却步；一般不能口服，剂型单一；许多患者尤其是无症状的高脂血症，每2或4周长期接受皮下或静脉注射治疗存在不便。然而，小分子PCSK9抑制剂的研发相对较少，开发获得结构新颖的PCSK9小分子抑制剂是目前降脂药物的研究热点。

众所周知，作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性。结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化。基于前期的研究，式I所示化合物具有良好的成药性，为了进一步改善该化合物的理化性质，提高暴露量，我们对式I所示化合物进行了晶型和成盐研究，目前未见式I所示化合物的晶型、其盐及晶型的报道。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如热力学稳定性较差等。因此，改善上述化合物的各方面性质是很有必要的。

发明内容