[发明专利]一类齐墩果酸类衍生物的制备及其用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及三种具有抑制α‑葡萄糖苷酶活性的齐墩果酸衍生物，其结构如下所示：初步活性测试证明，本发明中部分化合物对α‑葡萄糖苷酶具有显著抑制活性，显示出较强的抗糖尿病作用。本发明涉及的化合物制备简单，抑制α‑葡萄糖苷酶活性能力强，为新型抗糖尿病药物的研发提供了指导。

技术领域

本发明涉及一类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用，齐墩果酸类衍生物作为新型α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用。

背景技术

糖尿病（diabetes mellitus, DM）是因胰岛素作用障碍或分泌不足而导致的一种慢性代谢性疾病，主要是由于糖、脂肪、蛋白质类物质代谢紊乱造成，其基本特征是具有较高的血糖水平，并伴随着多系统、多脏器并发症的发生。在全世界糖尿病已和肿瘤、心血管疾病一起成为威胁人类健康的三大疾病。现在糖尿病的患病人数和致死人数在逐年升高，国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation IDF）网站的最新统计数据显示，2021年超过5.37亿的成年人(20-79岁)患有糖尿病，并且预计到2030年这一数字将达到6.43亿，到2045年将增加到7.84亿。

近年来研究发现，餐后高血糖是糖尿病的发病过程中最先出现的症状，能够诱发各种并发症，提高糖尿病患者的死亡率。食物中的糖类是血糖的主要来源，而食物中的碳水化合物经过α-葡萄糖苷酶水解生成单糖后才能被吸收。因此，α-葡萄糖苷酶是调节餐后血糖的关键酶，是治疗糖尿病的一个有效靶点。

α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）主要包括麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶等酶类，广泛分布在机体小肠绒毛粘膜细胞刷状缘中，参与了人体对碳水化合物、淀粉、糖蛋白的消化和吸收，与多种代谢紊乱的疾病相关。α-葡萄糖苷酶抑制剂能够抑制α-葡萄糖苷酶的活性，减少血糖的生成，具有降血糖的临床应用价值。综上所述，开发出新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂已成为近年来新药研发的热点。

发明内容

本发明人经过三条途径制备齐墩果酸类衍生物：①将齐墩果酸的羟基在琼斯试剂作用下形成羰基基团，再与碘甲烷反应将羧基保护成酯基，最后与水合肼进行反应，形成式I所示的新型齐墩果酸衍生物；②将齐墩果酸的羟基在琼斯试剂作用下形成羰基基团，最后与不同的苯肼盐酸盐类化合物进行反应，形成一类结构类似、具备α-葡萄糖苷酶抑制活性的通式Ⅱ所示的新型吲哚类齐墩果酸衍生物；③将齐墩果酸的羟基在琼斯试剂作用下形成羰基基团，再与碘甲烷反应形成酯基基团，再与甲酸乙酯反应形成甲醛基团，最后与不同的苯肼盐酸盐化合物进行反应，形成一类结构类似、具备α-葡萄糖苷酶抑制活性的通式Ⅲ所示的新型芳香基吡唑类齐墩果酸衍生物。由此可能对糖尿病具有治疗作用，从而在制备治疗糖尿病药物领域具有潜在的用途。

本发明的第一方面，提供了如式I、通式Ⅱ、通式Ⅲ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。

该类化合物的结构如式I、通式Ⅱ、通式Ⅲ所示

其中R₁为不同的取代基，包括4-甲基和4-甲氧基；R₂为不同的取代基，包括-氢、4-甲基、4-甲氧基、4-三氟甲基、4-氯基、4-氟基、4-溴基。

上述式I、通式Ⅱ、通式Ⅲ所示的齐墩果酸类化合物的制备方法，它包括以下步骤：

a)将式1化合物发生氧化反应得到目标式2化合物，其中，所用的氧化剂为琼斯试剂；反应溶剂为丙酮；该反应温度为室温；反应时间为15分钟。

b)将式2化合物与碘甲烷反应，在催化剂作用下得到目标式3化合物；所用的催化剂为K₂CO₃；所用溶剂为 N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为室温；反应时间为8～10小时。