[发明专利]一种固相制备奈玛特韦的方法

说明书

本发明公开了一种固相制备奈玛特韦的方法，属于新冠药物的合成领域。本发明首次采用Fmoc‑T12‑OH，Fmoc‑SM1‑OH、Tfa‑SM2‑OH为起始原料固相合成奈玛特韦，简化了液相合成中繁琐的析晶、提纯步骤，可以通过重复固相的脱保护、洗涤、偶联、洗涤等操作步骤得到奈玛特韦，减少了设备投入，有利于奈玛特韦的规模化放大生产。

技术领域

本发明涉及一种新冠药物的合成领域，特别涉及一种固相制备奈玛特韦的方法。

技术背景

Paxlovid，辉瑞公司新冠病毒治疗药物。本品为口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。2021年12月22日，美国食品和药物管理局批准Paxlovid上市。

奈玛特韦(Nirmatrelvir)，是用于治疗成人伴有进展为重症高风险因索的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的特效药Paxlovid(奈玛特韦片/利托那韦片组合)活性成分之一，化学名称：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氧基-2-((3S)-2-氧代毗咯烷-3-基]乙基)-3-((2S)-3(3-二甲基-2-基2,2-三氟乙酰胺基酰丁酰基)酰，6-二甲基二氮杂双环[3杂0]己烷-2-甲酰胺，结构式为：

专利US20220062232提供了其合成路线：

此合成路线中以SM1、SM2和T13为起始原料，采用7步液相合成，得到目标产物。在上述合成方法中，存在操作过程繁杂，频繁的脱保护、去保护及精制，合成周期较长，生产投入较大。

本发明人用现有的合成方法在研究制备奈玛特韦过程中，发现纯度和收率均不高，生产成本较高，且后续处理繁琐，难以实现合成自动化规模化生产。为此，本发明人对奈玛特韦的合成方法进行了更新和改进研究，从而得到本发明的技术方案。

发明内容

本发明的目的是提供一种固相制备奈玛特韦的方法。本发明降低了合成难度，提高了收率，降低了生产成本，有利于规模化工业生产。

为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种固相制备奈玛特韦的方法，包括如下步骤：

(a)采用酰胺树脂为固相载体，Fmoc-T12-OH为原料与之偶联反应制备得到Fmoc-T12-酰胺树脂，再依次与Fmoc-SM1-OH、Tfa-SM2-OH偶联连接,得到奈玛特韦前体树脂；

(b)奈玛特韦前体树脂经裂解得到奈玛特韦前体；

(c)奈玛特韦前体经脱水剂处理，得到奈玛特韦粗品；粗品经重结晶，干燥得到精品奈玛特韦。

优选的，步骤(a)的具体操作步骤为：所述固相载体酰胺树脂为替代度为0.2-0.9mmol/g的Rink amide树脂、Rink amide-AM树脂、Sieber Amide树脂和Rink amide-MBHA树脂,树脂经与Fmoc-T12-OH偶联得到Fmoc-T12-酰胺树脂，脱除Fmoc保护后，以1.5-3倍的投料比加入相应的Fmoc-SM1-OH、Tfa-SM2-OH进行偶联反应，每一个偶联反应均是在缩合剂的存在下进行的固相接肽反应，每一步偶联反应均以Kaiser试剂检测反应终点，反应完毕后用脱保护试剂脱除Fmoc，再与下一个起始原料进行偶联反应；重复操作直至合成得到得到奈玛特韦前体树脂：Tfe-SM2-SM1-T12-酰胺树脂。