[发明专利]一类萘基脲-哌嗪类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一类萘基脲‑哌嗪类化合物及其制备方法和应用，该类化合物在低剂量下，可显著抑制细胞信号传导JAKs/STATs信号的活化，细胞增值实验、免疫印迹实验、细胞周期实验、蛋白传膜转运实验以及细胞侵袭和迁移实验等实验结果显示，该类化合物可以特异抑制JAK2信号活化及下游STAT3、CyclinD1、CyclinB1和MMP9等靶基因的表达，诱导细胞周期G1期阻滞和细胞凋亡，该类化合物能显著抑制乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及视网膜母细胞瘤等多种肿瘤细胞株的增殖，表明该类化合物具有开发为JAKs/STATs细胞调控信号传导通路相关靶点的靶向抗癌药物的前景。

技术领域

本发明属于肿瘤靶向治疗领域，具体涉及一类萘基脲-哌嗪类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

已有大量研究证明STATs(Signal transducer and activators oftranscriptions)信号的异常活化与许多疾病相关，包括癌症及免疫相关疾病。STAT3的过表达和组成型活化在多种实体瘤和血液系统癌症中常见。STAT3是STATs家族的成员之一，是JAK2(Janus kinase2)底物蛋白，已被证实与癌症的发生、发展和恶性转化密切相关。在正常情况下，STAT3以无活性的单体形式存在于胞浆中，并存在严格的负反馈调控机制。当JAK2或STAT3的负反馈调控机制异常或基因突变，可以导致STAT3磷酸化水平持续升高和内源性亢奋，与另外一个STAT3蛋白的SH2结构域形成同源二聚体或异源二聚体进入细胞核，通过DNA结合域结合到特定的基因启动子序列上，启动下游基因的转录和蛋白表达，其中包括与线粒体凋亡相关的BCL-2蛋白家族的BCL-2和BCL-XL，以及与细胞周期调控相关的Cyclin-D1等一系列抗凋亡因子的表达。

由于Cyclin-D1、BCL-XL、MMP9、VEGF和c-Myc等众多促增殖、侵袭和抗凋亡的基因都是STAT3信号的靶基因，在STAT3持续活化的动物肿瘤模型或体外培养的肿瘤细胞中，抑制STAT3蛋白可以有效的抑制肿瘤细胞的生长或诱导肿瘤细胞调亡，并减少肿瘤细胞的转移。STAT3已成为肿瘤治疗热门靶点。尽管目前国外已有三款JAK抑制剂在免疫性疾病中获批上市，多个JAKs抑制剂针对肿瘤治疗的研究在临床后期，针对STAT3的一些靶向抑制剂也已进入临床研究阶段，JAKs/STAT3抑制剂在肿瘤市场的需求还远未被满足。

为了开发STAT3靶向抗肿瘤药物，我们近期合成了一类具有全新结构式的萘基脲-哌嗪类化合物。通过一些生物学技术分析，发现该类化合物能够显著抑制STAT3信号的活化，抑制乳腺癌和肝癌细胞株的细胞增殖，诱导细胞发生G1/S或G2/M期阻滞，并促进肿瘤细胞凋亡，显示了极强的抑瘤活性。

本发明旨在提供一类新型萘基脲-哌嗪类化合物及其衍生物的抗肿瘤作用及其潜在药理机制，以及此类化合物在乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌和白血病临床治疗的潜在应用。

发明内容

本发明的目的是提供一类萘基脲-哌嗪类化合物及其制备方法和应用。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

一类萘基脲-哌嗪类化合物，结构式如通式I所示：