[发明专利]一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法

说明书

本发明提供一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法，所述盐酸伐昔洛的制备方法包括以下步骤：(1)将阿昔洛韦与N‑苄氧羰基‑L‑缬氨酸、4‑二甲胺基吡啶、N，N'‑二环己基碳酰亚胺反应得到产物，过滤，收集滤液减压浓缩后得黄色油状物，采用洗脱剂过柱，所述洗脱剂由正己烷和乙酸乙酯组成，收集白色固体；(2)将白色固体与Pd–C377、甲醇、四氢呋喃和盐酸溶液，置高压釜中，催化氢解，过滤，收集滤液，经减压浓缩后，再经制备型层析柱制备，收集纯化液，减压干燥，得白色粉末状固体，即得盐酸伐昔洛韦。采用本发明盐酸伐昔洛韦制备盐酸伐昔洛韦片和盐酸伐昔洛韦胶囊，得到产品质量高。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸伐昔洛韦片，盐酸伐昔洛韦为主药，其分子式：C₁₃H₂₁ClN₆O₄；分子量：360.79。盐酸伐昔洛韦是伐昔洛韦的盐酸盐，伐昔洛韦是阿昔洛韦-L-缬氨酸酯的前体。本品是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA多聚酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒作用。其在临床上现已作为疱疹、带状疱疹等的治疗药物在全世界广泛使用。伐昔洛韦对于抗病毒治疗的药效会比阿昔洛韦要好一些，它的利用度是阿昔洛韦的三到五倍。现有方法以阿昔洛韦为起始原料，与受保护的L-缬氨酸缩合，然后脱保护基，再成盐，共3步反应制得。现有方法，盐酸伐昔洛韦收率低，阿昔洛韦残留多，杂质含量高，不利于提高药品质量。

发明内容

鉴于此，本发明提出一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法，解决上述问题。

本发明的技术方案是这样实现的：一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，包括以下步骤：(1)将阿昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、N，N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)反应得到产物，过滤，收集滤液减压浓缩后得黄色油状物，采用洗脱剂过柱，所述洗脱剂由正己烷和乙酸乙酯组成，收集白色固体；

(2)将白色固体与Pd–C377、甲醇、四氢呋喃(THF)和盐酸溶液，置高压釜中，催化氢解，过滤，收集滤液，经减压浓缩后，再经制备型层析柱制备，流动相为甲醇和水，收集纯化液，减压干燥，得白色粉末状固体，即得盐酸伐昔洛韦。

进一步的，所述阿昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、N，N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)的质量比为10：30：1.54：30。

进一步的，所述白色固体与Pd–C377、甲醇、四氢呋喃(THF)和盐酸溶液的质量体积比为15kg：1.5kg：350L：350L：36L，所述盐酸溶液的浓度为1mol/L。

进一步的，所述洗脱剂由体积比为8：2正己烷和乙酸乙酯组成。

进一步的，所述流动相由体积比为45:55的甲醇和水组成。

进一步的，所述制备型层析柱的型号为JLC1000。

进一步的，所述制备型层析柱的流速为1.4-1.6mL/min

一种盐酸伐昔洛韦制剂，由本发明所述的制备方法制得。

一种盐酸伐昔洛韦片的制备方法，包括以下步骤：

(1)处方：以本发明所述任一项制备方法制得的盐酸伐昔洛韦为主药，以乳糖为稀释剂，以羧甲基淀粉钠、微晶纤维素为崩解剂，以滑石粉为润滑剂，各原料重量份如下：盐酸伐昔洛韦300份、乳糖40-50份、羧甲基淀粉钠10-11份、微晶纤维素10-11份、滑石粉7.0-7.5份；

(2)制备方法：