[发明专利]PLX3397在结直肠癌的治疗中的用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及PLX3397在结直肠癌的治疗中的用途，本发明公开了PLX3397的新用途，即应用于治疗结直肠癌。本发明经研究发现，PLX3397口服给药能显著抑制结直肠癌皮下移植瘤的恶性增殖，还可显著降低结直肠癌的肝转移，且PLX3397与5‑FU联用可起到联合增效作用。提示PLX3397可制备成用于治疗结直肠癌的药物，或用于抑制结直肠癌细胞增殖的药物，或用于降低结直肠癌细胞肝转移的药物。同时，PLX3397用于治疗结直肠癌具有较低的毒副作用，从而为结直肠癌的治疗提供新的途径和新的方向，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及PLX3397在结直肠癌的治疗中的用途。

背景技术

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是最常见的恶性肿瘤之一，在所有恶性肿瘤中发病 率位居第三位。由于肠镜等早筛的普及性不高，超过35％的患者初诊时已发生远处转移，失 去了根治性切除的机会，只能选择全身性系统治疗来延长生存。其中，化疗是转移性结直肠 癌(metastatic CRC，mCRC)的标准治疗方案之一，常用的化疗方案主要是以5-氟尿嘧啶 (5-fluorouraeil，5-FU)、奥沙利铂或伊立替康为基础的双药或三药方案，但由于该方案毒性 大，难耐受，导致化疗的总生存期难以再突破。

PD1/PD-L1免疫治疗给许多CRC患者带来了彻底治疗肿瘤的希望，但只有微卫星不稳定 (microsatellite instability-high，MSI)的CRC才会对靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗产生应答， 而这部分结肠癌患者仅占13-15％，在直肠癌中甚至低于5％，而微卫星稳定(microsatellite instability，MSS)的CRC占比达90％以上。通俗来说，T细胞浸润丰富的肿瘤常被称为“热 肿瘤”，对调控T细胞功能的免疫疗法(如PD-1/PD-L1抗体)反应良好；相反，T细胞浸润 少、巨噬细胞等髓系细胞浸润较多的肿瘤是“冷肿瘤”，存在对PD-1/PD-L1抗体治疗的抵抗 性。占总CRC约90％以上的MSS亚型mCRC，正是属于典型的“冷肿瘤”，是最难以治疗、 预后差的mCRC。因此，研发针对此类亚型肿瘤的高效、低毒新治疗方案，将有望给mCRC 患者带来福祉。

CRC实体瘤的致密基质富含活化的成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophagy，TAM)。肿瘤中浸润的TAM是构成肿瘤微环境的重要免疫细胞，参与调控肿瘤 的多种复杂免疫反应。TAM可分为M1和M2两大类，M1 TAM的主要作用是驱动1型T辅助 细胞(Th1)反应，具有对肿瘤细胞的细胞毒活性；相反，M2 TAM则是通过分泌抗炎细胞因 子来产生抗炎反应，参与肿瘤血管的生成和细胞外基质的重塑，还可以通过抑制M1 TAM介 导的功能和适应性免疫来控制炎症反应，从而在肿瘤微环境中占据主导地位，促进肿瘤进展。 而M2 TAM对化疗或免疫治疗不敏感产生不可忽视的作用，其浸润数量与CRC患者的预后密 切相关，主要表现在以下两个方面：(1)M2 TAM能抑制T细胞杀伤肿瘤的活性，帮助肿瘤 逃逸免疫系统的杀伤。CRC肝转移灶中浸润的M2 TAM可通过介导T细胞的消除来抑制免疫疗 法，产生不良预后。这些巨噬细胞还能协助形成物理屏障，抑制T细胞的浸润。(2)CRC肿 瘤微环境中的TAM也会使肿瘤细胞对化疗药物不敏感。因此，基于TAM在CRC中的重要作用， 靶向TAM很有可能成为有效治疗此类MSS型mCRC的新免疫疗法。

集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1receptor，CSF1R)是TAM最重要的靶标 之一。CSF1R属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，其信号传导对巨噬细胞的分化和存活至关重要， 并且对TAM促进肿瘤进展和抑制免疫起着关键的作用，阻断CSF-1/CSF1R通路已被证明可显 著降低巨噬细胞在肿瘤部位的浸润，并减缓原发性肿瘤的生长、减少肿瘤的转移。CSF1R在 不同TAM亚型中存在表达差异，其中，M2 TAM的增殖、分化及发挥促癌功能均依赖于CSF1R， 而M1 TAM则不然。因此，通过抑制CSF-1/CSF1R信号传导来特异抑制M2 TAM的存活、活化 及功能可能成为CRC免疫辅助治疗的重要策略。