[发明专利]嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本公开涉及嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的嘧啶衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为CDK7抑制剂在治疗CDK7活性相关的疾病或病症中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的嘧啶衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为CDK7抑制剂在治疗CDK7活性相关的疾病或病症的用途。

背景技术

细胞周期蛋白激酶(CDK)是激酶中的一个重要类别，并且在癌细胞的分裂增殖和致癌基因转录调控中具有重要的作用，目前发现的细胞周期蛋白激酶(CDK)具有超过20个亚型，由于CDK家族成员激酶结构域的序列和结构相似性，因此，对各个亚型进行选择性地精准调控是一个重要挑战。

细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)是一种CDK家族的特殊成员，在细胞分裂调控和转录调控中具有双重功能。CDK7与细胞周期蛋白H和MAT1结合形成三聚化细胞周期蛋白活化激酶(CAK)，该激酶通过对细胞周期控制的相关CDK(包括CDK1,CDK2,CDK4,CDK6)进行磷酸化来激活相应CDK激酶的活性完成对细胞周期的调控。CDK7也作为常见转录因子II H(TFIIH)的组成部分参与转录的辅助调节，它通过RNA聚合酶II(RNAPII)的Rbp1亚单位的磷酸化牵涉转录起始过程，然后通过对CDK9复合物的磷酸化可以调控转录的延伸。

癌症的重要特征是细胞增殖不受控制和转录失调，因此同时抑制转录和细胞周期进程的CDK7抑制剂是治疗癌症理论上比较可行的作用靶点，目前尚未有该靶点选择性调控的药物上市。我们设想发展一种高选择性的CDK7抑制剂来治疗CDK7活性相关的疾病。

公开的CDK7抑制剂专利申请包括WO2016058544A1、WO2018013867A1、WO2019143719A1、WO2019143730A1、WO2019099298A1、WO2020093006A1和WO2020093011A1等。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

G为CR^1d或N原子；

R^1d选自-P(O)R^mRⁿ、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基；

R^m和Rⁿ相同或不同，且各自独立地为甲基或乙基；

Y为CR^2a或N原子；

R^1a、R^1b和R^1c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R²选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；

R^2a选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；

R³选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；

R⁴选自羟基、烷氧基和NR^sR^t；

R^s和R^t相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；