[发明专利]含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含三氟甲基的1,2,4‑三氮唑衍生物及其制备方法与应用。本发明的含三氟甲基的1,2,4‑三氮唑衍生物，具有如下式I所示的结构，本发明的化合物TBHPC对肝癌细胞H22具有一定的抑制作用，并且本发明的化合物TBHPC具有抗真菌能力。

技术领域

本发明涉及含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

三氮唑类化合物由于其生物活性的多样性而备受重视，不同结构的三氮唑类化合物具有不同的生物活性，文献报道该类化合物具有广谱的抗菌活性、抗肿瘤活性、抗炎活性、抗HIV活性、抗血小板聚集等活性。

1,2,4-三氮唑类化合物是一类包含三个氮原子的五元芳香杂环的化合物总称。在抗抑郁、抗痉挛、抗细菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生虫等药物研发上都发挥着重要的生理药理作用，是药学上一类重要的药效团，广泛地出现于多种药物及生物活性化合物中：例如抗偏头痛药利扎曲坦(Rizatriptan，式IV)，与干扰素联合治疗丙型肝炎的利巴韦林(Ribavirin，式IV)，以及芳香酶抑制剂来曲唑(Letrozole，式IV)等。

三氟甲基取代的三氮唑及四氮唑化合物在药物、农药、催化及材料等领域发挥着越来越重要的作用。将三氟甲基引入到1,2,4-三氮唑类化合物中可以调节其物理化学特性，增强脂溶性、调高生物利用度等，有可能赋予其崭新的生物活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法与应用。

本发明将三氟甲基、1,2,4-三氮唑以及苯环这三种具有药效团骨架进行拼合，设计并合成了一种全新结构的含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物，即，叔丁基(2-(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)碳酸酯(TBHPC)。

体外抗增殖测试显示，本发明的化合物TBHPC对肝癌细胞H22具有一定的抑制作用，为肿瘤疾病的防治提供了新的选择。

本发明的化合物TBHPC具有如下式I所示的结构：

本发明还提供了用于制备三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的方法，包括：

使2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮与肼基甲酸叔丁酯在无水甲醇存在下进行反应生成叔丁基(2-(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)碳酸酯(TBHPC)。

在一个实施方案中，所述2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[e][1,3]恶嗪通过使4-三氟甲基水杨酸、水杨酰胺和吡啶在邻二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺和亚硫酰氯存在下反应制备。

本发明的化合物TBHPC对肝癌细胞H22具有一定的抑制作用，可在制备治疗肝癌的药物中应用。

本发明人还发现，本发明的化合物TBHPC具有抗真菌能力，可在制备抗真菌的药物中应用。

本发明的化合物TBHPC随着浓度增加具有显著抑制肝癌细胞H22活性的作用，50μg/mL的TBHPC具有最佳的抗癌活性。

本发明的化合物TBHPC具有抗真菌能力，可以抑制白色念珠菌的生长繁殖。

附图说明

图1示出了本发明的化合物TBHPC的质谱图。

图2示出了本发明的化合物TBHPC的¹H-NMR。

图3示出了本发明的化合物TBHPC的C-NMR。

图4示出了不同浓度的本发明的化合物TBHPC与H22细胞共培养24小时对细胞活力的影响。