[发明专利]一种用于治疗阿尔兹海默症的微针贴片及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于治疗阿尔兹海默症的微针贴片及其制备方法，属于生物医药技术领域。所述微针贴片由微针阵列和背衬层组成，其中：所述微针阵列由活性药物和基质制成，活性药物由极化药物与抗炎药物组成；所述极化药物选自尼古丁、二氢硫辛酸、强啡肽、红景天苷或氧化铈纳米粒；所述抗炎药物选自白藜芦醇、MCC950、CY‑09、原花青素B2、紫菀酮或麝香酮。本发明将两种药物联合使用制成微针贴片，具有协同增效的效果；同时制备的微针贴片具备良好的外观、硬度及穿刺能力，释放出治疗水平的药物。该方法同时递送不同性质的药物简单方便，顺应性高，临床用于治疗阿尔兹海默症具有十分优良的前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于治疗阿尔兹海默症的微针贴片及其制备方法。

背景技术

阿尔兹海默症（Alzheimer‘s disease, AD）是一种起病隐匿、进行性发展的中枢神经系统疾病，属于痴呆症形式的一种。痴呆症多发于65岁以上人群，预计到2050年，全球患痴呆症的人数将增加至1.52亿。AD的发病机制非常复杂，目前针对AD的机制假说主要分为以下四个方面：（1）基于Aβ淀粉样斑块的假说。Aβ肽是正常组织中的淀粉样前体蛋白（APP）经过β分泌酶和γ分泌酶水解得到，Aβ分子能够自发聚合，从而在细胞外自发组成寡聚体、纤维体以及斑块。淀粉样蛋白级联假说表明，毒性形式的Aβ能够作用于脑内细胞，通过诱导细胞凋亡，释放炎症因子IL-1β、TNF-α和IFN-γ等物质进一步促进邻近细胞的炎性化。此外还能进一步促进tau蛋白的磷酸化，造成神经元纤维缠结（NFT）。（2）基于tau蛋白磷酸化假说。tau在大脑中促进微管的组装、维持神经元的结构稳定，是一种含量最高的微管蛋白。但在AD病理状态下，tau蛋白发生化学变化，导致脱离细胞骨架并相互粘附，造成NFT。（3）基于神经元突触功能失调和神经元保护假说。目前FDA批准用于治疗AD的药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。而这些药物只能在一定程度上缓解AD的症状，改善记忆，无法彻底治愈AD，也无法预防AD。甚至经典的药物盐酸美金刚，在患者服用期间会出现如幻觉、头晕头痛等较为严重的不良反应。随着进一步的研究，对AD的认识逐渐加深，2021年新批准的Aβ单抗药Aducanumab上市也颇有争议，仍然需要后续的临床数据来支撑。因此对于AD的有效治疗研究十分重要。（4）基于长期慢性炎症反应造成脑损伤的免疫炎性假说。早期研究指出炎症引发的炎症反应导致突触的缺失，而突触是形成记忆的关键，这似乎会增加患AD的风险。同时Ji-Yeun Hur等人首次直接证明了炎症因子通过干扰素诱导的跨膜蛋白3（interferon-induced transmembrane protein 3，IFITM3蛋白），一种γ分泌酶调节蛋白，与神经元和星形胶质细胞的γ分泌酶结合，并上调其活性，促进了β淀粉样蛋白的产生。临床试验的结果进一步表明一些老年人大脑中存在淀粉样斑块，但认知正常，经检测该人群血液中炎症因子水平也高于AD患者。综上所述，AD的发病机制十分复杂，似乎和炎症具有更明显的相关性。与种种因素息息相关的则是脑内的一群免疫细胞小胶质细胞，和炎症尤其相关。正常生理状态下小胶质细胞通过与神经元交流维持其稳态；但是在病理状态下，一些错误蛋白的出现，促使小胶质细胞激活，并处于炎性的M1状态，使脑内处于炎性环境，造成微环境的失调，进而导致神经元营养不足并发生损伤，同时毒性蛋白的刺激甚至加重了神经元的死亡。因此对神经炎症的缓解以及抑制小胶质细胞的过度激活将其逆转为M2型十分重要，在一定程度上将可能更好地利于AD的治疗。

考虑到AD病人的特殊性，因其记忆出现障碍，利用微针的形式给药简单方便，顺应性较好。与传统的经皮给药系统相比，微针能穿透角质层和表皮层到达真皮层，有效促进了机体对药物的吸收，达到药物的治疗水平。此外采取模具依赖型的制备方法，所需的设备简单，制备得到的微针则更依赖于所用材料的特性和制备的过程。因此本发明设计通过筛选微针的材料和制备方法制备得到外观整齐，稳定并具有较好穿刺性能的微针，用于治疗AD。以一种新型的疗法有效地调控了脑内小胶质细胞，抑制了神经炎症并使神经元细胞得到保护。

发明内容