[发明专利]用于用GSH合成抑制剂和抗癌组合物治疗过度增殖性病症的组合物

说明书

本发明提供了用于用GSH合成抑制剂和抗癌组合物治疗过度增殖性病症的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年7月31日提交的美国专利申请序列号16/945,323的优先权，所述申请的公开内容据此通过引用整体并入本文。

关于联邦资助的研究的声明

本发明是在国家卫生研究院(Department of Homeland Security)授予的CA172218和国土安全部(Department of Homeland Security)授予的2012-DN-130-NF0001的政府支持下完成的。政府对本发明具有一定权利。

背景技术

黑色素瘤是一种皮肤癌，是当今世界发病率增长最快的癌症。早期发现的疾病可以通过手术切除，但当黑色素瘤扩散到身体的其他部位(称为转移性黑色素瘤)时，它几乎是致命的。其原因是转移性黑色素瘤迅速对所有形式的治疗产生抗性。对黑色素瘤表现有效的首个新疗法在2011年被批准。这种名为威罗菲尼(vemurafenib)的药物针对的是具有基因突变(BRAF^V600E)的患者，这种基因突变存在于约一半的黑色素瘤患者中。尽管这些患者对治疗反应良好，但黑色素瘤会迅速对该疗法产生抗性。因此，最初被誉为黑色素瘤终结的新疗法仅将预期寿命延长了几个月，但具有严重的副作用。威罗菲尼是正用于黑色素瘤疗法的靶向BRAF蛋白的几种BRAF抑制剂之一。黑色素瘤对所有这些疗法都产生抗性。几种其他具有不同作用机制的药物也被批准用于黑色素瘤治疗，但该疾病最终会对黑色素瘤的所有疗法产生抗性。对于转移性黑色素瘤，尚无克服黑色素瘤癌细胞抗性的治疗方法，这导致了高死亡率。

小分子MAPK抑制剂(MAPKi，例如BRAFI：威罗菲尼、达拉菲尼(dabrafenib)和MEKi：考比替尼(cobimetinib)、曲马替尼(tramatinib))已被证明可以显著降低肿瘤负荷，并且常常可以延缓疾病进展。然而，在6-8个月内(几乎总是)观察到对MAPKi的抗性，这限制了接受MAPKi疗法的患者的总体临床结果。转移性黑色素瘤中驱动MAPKi抗性的精确细胞机制尚不清楚。然而，有证据表明有几种似乎合理的机制，包括MAPK途径的重新激活；代谢重编程；和应激诱导的适应性反应(例如，自噬和未折叠蛋白反应)。不幸的是，针对这些机制以避免MAPKi抗性产生的治疗策略尚未对转移性黑色素瘤患者的临床结果产生显著改善。

因此，需要防止黑色素瘤肿瘤获得对MAPKi的抗性的用于治疗黑色素瘤的组合物和方法。

发明内容

在某些实施方案中，本发明提供谷胱甘肽(GSH)合成抑制剂与一种或多种抗癌组合物联合用于过度增殖性病症的治疗性治疗的用途。在转移性黑色素瘤或其他类型癌细胞的治疗中，使用GSH合成抑制剂可有效预防药物抗性。

在某些实施方案中，过度增殖性病症是癌症。在某些实施方案中，癌症是抗药的。如本文所用，术语“抗药”是指药物在杀死恶性细胞、减小癌性肿瘤尺寸和生长速率以及改善疾病或疾患方面的有效性降低。在某些实施方案中，药物的有效性与其首次被施用至哺乳动物时的效果相比降低了至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或甚至100％。

在某些实施方案中，癌症是黑色素瘤。在某些实施方案中，黑色素瘤对MAPK途径抑制剂具有抗性。在某些实施方案中，黑色素瘤对威罗菲尼治疗具有抗性。

在某些实施方案中，苯基丁酸(PBA)或其药学上可接受的盐与抗癌组合物同时施用。

在某些实施方案中，GSH合成抑制剂和抗癌组合物依次施用。

在某些实施方案中，GSH合成抑制剂的施用在抗癌组合物施用前约1至约10天开始。

在某些实施方案中，GSH合成抑制剂的施用和抗癌组合物的施用在同一天开始和/或同时开始。