[发明专利]α-氘代烯醛的制备方法

说明书

本发明涉及一种α‑氘代烯醛的制备方法，以α,β‑烯醛为原料，在氘水、亲核试剂和有机催化剂作用下，经历可逆迈克尔加成机理，得到α‑氘代烯醛化合物。本方法具有高选择性，不会产生其它位置氘代的副产物。本发明制备的α‑氘代烯醛化合物具有很大的应用价值，可以进一步进行广泛的转化，制备单(多)氘代的烯烃及衍生物、烯酸、共轭烯醛以及烯炔等化合物，在药物合成中具有重要意义。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种α-氘代烯醛的制备方法。

背景技术

氘(D)代化合物是一类重要的高附加值化学品，不仅广泛应用于核磁共振波谱分析领域，而且在揭示有机反应机理、改善材料性能和探究药物代谢等方面也有着重要的应用。药物研发中，氘标记的作用日渐凸显，成为一种理想的药物修饰方法，特别是FDA在2017年正式批准了第一例氘代药物(Deutetrabenazine)，可以有效地治疗亨丁顿舞蹈症，掀起了氘代药物研究的热潮。现有技术制备氘代化合物的方法之一是以含有氘的化合物为起始原料，经过一步或多步合成得到含氘的产物，此方法的缺点是氘代分子的种类不多，而且多步合成可能导致最终产物氘代率降低，所以这种方法很多时候是有很大的局限性。另外现有技术中另一种广泛用于制备氘代化合物的方法是HDE(氢/氘交换法)，此方法可以通过对特定的C-H活化，以氘代溶剂或者D₂为氘源与分子中氢进行交换，从而可以对药物分子作后期修饰引入氘。经典HDE主要通过酸/碱或过渡金属催化促进氢与氘的交换，但是此方法可能会导致多个位置发生非选择性氘代以及官能团的耐受性差。

α,β-烯醛(RHC＝CHCHO)是一种重要的有机官能团，不仅可以作为迈克尔受体，也广泛存在于多种天然产物、生物活性分子和药物中。烯醛通过脱碳反应是制备烯烃的一种常用方法，而烯烃在化学合成中则是一种重要的合成子。目前，对于烯烃的氘代研究主要集中于未活化烯烃、苯乙烯和缺电子烯烃，但他们都会存在多个位置氘代或者应用范围窄的问题，而通过氘代烯醛制备端位高选择性氘代的烯烃将是一个不错的选择。然而，对于α,β-烯醛的α位选择性氘代目前尚未报道，尽管Chi课题组(ACS Catal.,2020,10,5475-5482)报道了一种有效的卡宾催化的烯醛选择性α,γ-氘化，但得到的产物是羧酸而不是醛。因此，发展利用简单易得的氘源和简便的操作制备α位氘代的α,β-烯醛新方法具有重要意义。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题，提供一种α-氘代烯醛的制备方法，以α,β-烯醛为原料，在氘水、亲核试剂和有机催化剂作用下发生可逆迈克尔加成，得到α-氘代烯醛化合物，其中，原料和氘源易于获取，反应操作简单，具有很好的原子经济性。

为了实现上述目的，本发明采用的制备α-氘代烯醛的方法的技术方案如下：

所述的方法包括：将α,β-烯醛、亲核试剂、有机催化剂和氘水混合在溶剂中，升温至50～80℃，搅拌，反应得到α-氘代烯醛；

所述的α,β-烯醛的化学结构式如下：

其中，R为取代或者未取代的芳基或芳杂环，取代指基团上的一个或多个氢原子被取代基取代，取代基独立的选自卤素、硝基、醛基、酯基、烷基醚、三氟甲基、三氟甲氧基或二甲氨基中的一种或几种；芳杂环选自O、或N中的一种或两种；

所述的亲核试剂的化学结构式选自如下一种：

其中，R₁、R₂为苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、-COOMe、-COOEt、-COMe、-COPh中的一种或两种；R₃、R₄、R₅为卤素、硝基、氨基、醚、或烷基中的一种或多种；

所述的α-氘代烯醛的化学结构式如下：

上述技术方案可以表示如下：