[发明专利]贝母素乙衍生物及其制备方法和应用

说明书

贝母素乙衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学领域，本发明中将3‑呋喃甲酸、2‑萘甲酸、3‑吲哚乙酸、Boc‑缬氨酸、Boc‑亮氨酸、Boc‑色氨酸、Boc‑甘氨酸、Boc‑异亮氨酸、Boc‑苯丙氨酸、Boc‑丙氨酸及其他有机酸和4‑二甲氨基吡啶溶于二氯甲烷中，室温静置10min后，加入贝母乙素，最后加入1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDC·HCl，置于室温条件下反应6h，得到10种贝母乙素衍生物，通过活性验证发现衍生物具有良好的抗肿瘤作用。本发明制备方法具有简单，安全，转化率高，副产物少等优点，具有良好的发展前景，为以后的研究奠定了理论基础。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别是涉及到贝母素乙衍生物的化学结构及合成方法和应用。

背景技术

肝癌是指来源于肝细胞和肝胆管细胞的恶性肿瘤，是我国常见的恶性肿瘤。肝癌的致病因素有很多，如乙肝病毒、丙肝病毒，还有酒精和药物因素引起的肝硬化，然后肝硬化逐步转变为肝癌。

原发性支气管肺癌简称肺癌，英文名lung cancer，是指原发于气管、支气管和肺的恶性肿瘤。肺癌为支气管源性癌，包括鳞癌、腺癌、小细胞癌和大细胞癌几种主要类型。因绝大多数起源于支气管黏膜上皮，源于支气管腺体或肺泡上皮细胞者较少。肺癌的发病率和死亡率正在迅速上升，而且是世界性的趋势。

贝母素乙是平贝母的主要有效化合物之一，具有抗炎、镇咳、镇静、抑制结直肠癌细胞的增殖和抗肺癌等作用。贝母素乙属于生物碱类化合物，易溶于有机溶剂，难溶于水，生物利用度低等特点。因此，需要通过改变贝母素乙的结构来提高活性的目的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供贝母素乙衍生物及其制备方法和应用，通过改变贝母素乙的结构获得贝母素乙衍生物，其抗肿瘤功效优于贝母素乙。

贝母素乙衍生物，其特征是：其结构式为

其中，A环为含取代基六元环，R为不同类型的取代基。

所述贝母素乙衍生物包括以下A～J十种结构式，

所述R基团为R构型或者S构型。

所述R和R₂选自如下基团，氢、氟、烷基、醛基、硝基、氨基、含氟烷基、巯基、烷氧基、苄氧基。

所述R和R₂的取代基为羟基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、二烷基磷酰基、二芳基磷酰基、酰基。

贝母素乙衍生物的制备方法，其特征是：制备所述的贝母素乙衍生物，先将有机酸和4-二甲氨基吡啶DMAP溶于有机溶剂中，室温静置10min后，加入贝母乙素，最后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDC·HCl，置于室温条件下反应4h～8h，反应结束后，蒸除溶剂，再经硅胶柱层析纯化得到贝母乙素衍生物。

所述有机溶剂为二氯甲烷。

所述有机酸为氨基酸衍生物，包括3-呋喃甲酸、2-萘甲酸、3-吲哚乙酸、Boc-缬氨酸、Boc-亮氨酸、Boc-色氨酸、Boc-甘氨酸、Boc-异亮氨酸、Boc-苯丙氨酸、Boc-丙氨酸。

所述反应物的质量之比为，贝母乙素：有机酸：4-二甲氨基吡啶DMAP：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDC·HCl＝1：1.5：1.5：1.5。

贝母素乙衍生物的应用，其特征是：应用权利要求1的贝母素乙衍生物抑制肝癌细胞HepG₂和A549肺癌细胞的生长。