[发明专利]一类手性噁唑啉酮衍生物及合成方法及其在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用

说明书

本发明属于有机合成技术领域，具体来说是一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法及其在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用。本发明首次使用具有氢键给体和季铵中心的新型双功能相转移催化剂，系统考察其催化伯胺、缩水甘油衍生物和CO₂三组份反应，用以制备手性噁唑啉酮；进而以此为关键步骤合成含手性噁唑啉酮骨架的药物，包括利奈唑胺、利发沙班。CO₂活化和固定、相转移催化和多组分反应均属绿色有机合成范畴，符合当今绿色化学发展潮流。该反应是原子经济型反应，为含有手性噁唑啉酮骨架的药物如利奈唑胺、利伐沙班等的绿色合成提供捷径。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体来说是一类手性噁唑啉酮衍生物及合成方法及其在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用。

背景技术

手性噁唑啉酮是构成药物的重要结构单元，手性噁唑啉酮除了唑胺类和沙班类药物以外，还存在于沙酮类抗抑郁药物中，如托洛沙酮Toloxatone、西莫沙酮Cimoxatone和贝氟沙酮Befloxatone等，含手性噁唑啉酮单元的药物结构如图32所示。

现有技术中，有关制备噁唑啉酮的方法如图13所示，可分为两大类，一类是从开链化合物(如氨基醇)和CO₂或CO₂替代物(如光气、碳酸二乙酯等)反应制备；另一类是将环状化合物(如环碳酸酯、环氧乙烷、氮丙啶等)和取代芳烃进行反应来制备；这两大类方法各有利弊，其中一些用到了剧毒光气、重金属盐和特殊试剂，不符合绿色合成工艺要求。

发明内容

针对目前存在的上述问题，本发明提供了一类手性噁唑啉酮衍生物及合成方法及其在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用，于温和反应条件下，利用双功能相转移催化剂高效催化伯胺、缩水甘油衍生物和CO₂反应，来制备手性噁唑啉酮衍生物，并以这一反应为关键步骤，建立了合成手性噁唑啉酮类药物的绿色合成工艺，尤其提供了制备利奈唑胺、利伐沙班的绿色合成工艺。

本发明具体是通过以下技术方案实现的：

一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：

以伯胺、缩水甘油衍生物和CO₂为原料，在双功能季铵盐相转移催化剂的催化作用下，于70-100℃下反应24-48h，得到手性噁唑啉酮衍生物；

其中，所述双功能季铵盐相转移催化剂为含有脲、硫脲或方酰胺结构的催化剂。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明首次制备出同时具有氢键给体和季铵中心的新型双功能相转移催化剂(APTCs)；

(2)本发明首次系统考察新型双功能相转移催化剂(APTCs)催化伯胺、缩水甘油衍生物和CO₂三组份反应，用以制备手性噁唑啉酮；

(3)本发明的CO₂活化和固定、相转移催化和多组份反应均属绿色有机合成范畴，符合当今绿色化学发展潮流。该反应是原子经济性反应；相转移催化技术在工业化学上应用广泛，为含有手性噁唑啉酮骨架的药物如利奈唑胺、利伐沙班等的合成提供捷径。

附图说明

附图1为本发明技术路线示意图；

附图2为利奈唑胺的合成路线示意图；

附图3为利伐沙班的合成路线示意图；

附图4-6分别为实施例1制得的3aa的¹H NMR、¹³C NMR和HRMS图谱；

附图7-9分别为实施例2制得的3ba的¹H NMR、¹³C NMR和HRMS图谱；