[发明专利]一类手性噁唑啉酮衍生物及合成方法及其在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用

权利要求书

1.一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

以伯胺、缩水甘油衍生物和CO₂为原料，在双功能季铵盐相转移催化剂的催化作用下，于70-100℃下反应24-48h，得到手性噁唑啉酮衍生物；

其中，所述双功能季铵盐相转移催化剂为含有脲、硫脲或方酰胺结构的催化剂。

2.根据权利要求1所述的一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述伯胺、缩水甘油衍生物和双功能季铵盐相转移催化剂的物质的量之比为1：1-1.1：0.01-0.05，CO₂的量为1-5atm。

3.根据权利要求1所述的一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述手性噁唑啉酮衍生物的合成于四氢呋喃中或N-甲基吡咯烷酮中或无溶剂条件下进行。

4.根据权利要求1所述的一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述双功能季铵盐相转移催化剂为以下结构中的一种：

5.根据权利要求1所述的一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述伯胺结构式如式①所示：R¹-NH₂；

①

其中，R¹选自C₃-C₁₂的烷基、C₃-C₈的环烷基、中的R^X和R^X'为相同或不同基团；R^X和R^X'分别选自H、C₁-C₅的烷基、C₃-C₈环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、乙酰基、羧基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基中的一种。

6.根据权利要求1所述的一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述缩水甘油衍生物选自：

中的一种。

7.一类权利要求1-6任一项所述合成方法制得的手性噁唑啉酮衍生物。

8.一种权利要求7所述的手性噁唑啉酮衍生物在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用，其特征在于，当R^x选自3-F、R^X'选自4-吗啉基时，为利奈唑胺；当R^x选自H、R^X'选自4-(2’-羰基)-吗啉基时，为利伐沙班。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述利奈唑胺按照如下步骤制备：

(1)以CO₂为原料，以四氢呋喃为溶剂，在双功能季铵盐相转移催化剂存在下，70-100℃加热反应24-48h，得到利奈唑胺关键中间体C；

(2)将步骤(1)制得的利奈唑胺关键中间体C加入至甲胺-醇溶液中，甲胺-醇溶液中甲胺的质量分数为30-40％，然后加热回流1-3h并冷却至室温，再用1-3mol/L的HCl溶液酸化处理，得到化合物D；

(3)于-10-0℃条件下，将吡啶、乙酸酐和步骤(2)制得的化合物D混合，以CH₂Cl₂为溶剂，升温至室温后反应2-4h，得到利奈唑胺；

其中，化合物D与吡啶和乙酸酐的物质的量之比为1：5：1-1.05。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述利伐沙班按照如下步骤制备：

S1、以CO₂为原料，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在双功能季铵盐相转移催化剂存在下，于70-100℃加热反应24-48h，得到利伐沙班关键中间体F；

S2、于氩气气氛中，将步骤S1制得的利伐沙班关键中间体F加入至甲胺-醇溶液中，甲胺-醇溶液中甲胺的质量分数为30-40％，然后加热回流1-3h并冷却至-10-0℃，再用1-3mol/L的HCl溶液酸化处理，得到化合物G；

S3、于氩气气氛中，于0℃条件下，将三乙胺、5-氯噻吩-2-甲酰氯和步骤S2制得的化合物G混合，以CH₂Cl₂为溶剂，升温至室温后反应2-4h，得到利伐沙班；

化合物G、三乙胺和5-氯噻吩-2-甲酰氯的物质的量之比为1：5：1-1.05。