[发明专利]一种药物中亚硝胺类杂质的检测方法

说明书

本发明提供一种药物中亚硝胺类杂质的检测方法，使用高效液相色谱‑三重四级杆串联质谱仪进行检测，并采用外标法计算药物供试品中亚硝胺类杂质的含量。本发明能够同时检测8种亚硝胺类杂质，8种亚硝胺类杂质的信噪比均大于10，并且N‑亚硝基二异丙基胺和其同分异构体N‑亚硝基二正丙基胺的分离度大于1.5，该方法具有灵敏度高，专属性强，分析快速，抗干扰性强的优点，尤其适用于盐酸二甲双胍亚硝胺类杂质的检测。

技术领域

本发明涉及化学分析领域，特别涉及一种药物中亚硝胺类杂质的检测方法。

背景技术

亚硝胺类化合物被国际癌症研究组织判定为2A类致癌物。亚硝胺类杂质属于ICHM7（R1）（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》）指南中提及的“关注队列”物质。N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基-N-乙基异丙基胺（NEIPA）、N-亚硝基二异丙基胺（NDIPA）、N-亚硝基二正丙基胺（NDPA）、N-亚硝基-N-甲基苯胺（NMPA）、N-亚硝基二丁基胺（NDBA）和N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）是药物中较为常见的亚硝胺类杂质，一定程度上会影响药物的药效和用药安全性。自2018年7月在缬沙坦原料药中检出了亚硝胺类杂质以来，国内外多家药企都曾因在其他沙坦类的药物和非沙坦类的药物（如雷尼替丁、二甲双胍等）中检出超限亚硝胺类杂质而启动召回。

2020年1月6日，国家药品监督管理局组织起草了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，要求对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品中亚硝胺类杂质低于限度要求。亚硝胺类杂质有多种产生原因，如工艺产生、降解途径和污染引入等。由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小，微量杂质的检测和控制难度大。因此，为了更好地检测药物中亚硝胺类杂质的质量，有必要提供一种检测方法，以准确检测亚硝酸胺类杂质的含量，从而保证用药的安全性。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种药物中亚硝胺类杂质的检测方法，具体技术方案如下：

（1）分别配制药物供试品溶液和亚硝胺类杂质对照品溶液；

（2）将步骤（1）得到的药物供试品溶液和亚硝胺类杂质对照品溶液分别注入高效液相色谱-三重四级杆串联质谱仪进行检测，并采用外标法计算药物供试品中亚硝胺类杂质的含量；

所述亚硝胺类杂质的信噪比大于10；

所述亚硝胺类杂质包括N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基-N-乙基异丙基胺（NEIPA）、N-亚硝基二异丙基胺（NDIPA）、N-亚硝基二正丙基胺（NDPA）、N-亚硝基-N-甲基苯胺（NMPA）、N-亚硝基二丁基胺（NDBA）和N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）中的一种或数种。

在本发明中，所述药物供试品包括但不限于药物原料药、药物中间体和药物制剂。

需要说明的是，所述外标法是所属领域的一种公知的定量方法，本发明在此不进行限定。

作为本发明的优选方案，该检测方法同时满足N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）和N-亚硝基-N-甲基苯胺（NMPA）的信噪比大于10。

作为本发明的优选方案，所述亚硝胺类杂质为N-亚硝基二甲胺（NDMA），其信噪比大于13。

作为本发明的优选方案，所述亚硝胺类杂质为N-亚硝基二甲胺（NDMA），其信噪比为13.7、14.9和32.7。

作为本发明的优选方案，，所述亚硝胺类杂质为N-亚硝基二乙胺（NDEA），其信噪比大于14。

作为本发明的优选方案，所述亚硝胺类杂质为N-亚硝基二乙胺（NDEA），其信噪比为14.3、15.2和20.7。