[发明专利]去泛素化酶USP25在制备诊断乳腺癌的生物标记物中的用途

说明书

本发明提供了去泛素化酶USP25在制备诊断乳腺癌的生物标记物中的用途。本发明还提供了检测去泛素化酶USP25的试剂在诊断乳腺癌的试剂盒中的用途。本发明利用同源重组修复机制调控乳腺癌耐药的作用原理，鉴定了去泛素化酶USP25与同源重组修复途径相关，敲除USP25可以显著提高细胞同源重组修复能力，并且显著增强乳腺癌细胞对PARP抑制剂的抵抗能力。另外，IHC检测证明USP25在乳腺癌组织中高表达，并且数据库分析也进一步显示USP25和BRCA1同时低表达的乳腺癌病人，具有更好的HR修复能力，对化疗药物更耐受。因此，本发明发现了一个新的乳腺癌诊断和个性化治疗的分子标记物。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及去泛素化酶USP25，具体来说是去泛素化酶USP25在制备诊断乳腺癌的生物标记物中的用途。

背景技术

1990年，研究发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因BRCA1，它位于人体细胞核的第17号染色体上。如果BRCA1基因的结构发生突变，它所具有的抑制肿瘤发生的功能就会受影响，使人罹患乳腺癌和卵巢癌的风险增加。研究显示，BRCA1基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和15%-45%，而在普通人群中，约12.0％的女性可能患乳腺癌，BRCA1基因突变让乳腺癌风险升高的4-7倍。卵巢癌方面，只有1.4％的普通女性有卵巢癌风险，BRCA1基因突变使卵巢癌风险增加10倍以上。

BRCA1是一种具有抑制恶性肿瘤发生的基因，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用，DNA损伤应答机制与癌症的发生发展密切相关。BRCA1或BRCA2的突变会显著削弱细胞的损伤应答的修复能力，引起基因组不稳定甚至癌变。

保持基因组稳定性对于维持人体各个器官的正常工作至关重要。机体有一套应答机制来应对DNA损伤。DNA损伤应答通路中的重要蛋白如ATM、BRCA1、BRCA2以及Chk2等的种系突变都与癌症的易感性相关。DNA损伤应答信号通路中这些重要蛋白在应答通路中存在着许多反馈调控以及交叉应答，使得DNA损伤应答通路成为一个复杂的网络系统。而这整个网络系统是通过蛋白翻译后修饰精确调控的。DNA损伤蛋白翻译后修饰的调控将DNA损伤关键蛋白有序连接，构建成网络，进而传递信号。

在真核生物中，非同源性末端接合（Non-homologous end joining, NHEJ）及同源性重组（Homologous recombination，HR）两种修复方式共同作用，修复双链断裂的DNA，维持基因组稳定性。HR是利用同源的姐妹染色单体为模板进行新链的合成，从而精确的修复断裂的双链DNA。乳腺癌易感基因BRCA1，BRCA2在HR修复中发挥着重要作用：BRCA1或BRCA2的突变会显著削弱细胞的HR修复能力，引起基因组不稳定甚至癌变。HR修复除了与肿瘤发生密切相关外，对于肿瘤治疗也有重要指导意义。例如，parp抑制剂是乳腺癌及卵巢癌的经典化疗药物，通过诱导DNA双链断裂杀伤肿瘤，但是肿瘤对其极易产生耐药性。有研究显示，肿瘤细胞会通过一系列的进化而提高自身的DNA损伤修复效率，以抵抗药物杀伤，从而产生耐药性。