[发明专利]一种阿贝西利及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿贝西利及其中间体的制备方法。本发明涉及的阿贝西利中间体为3‑(二甲氨基)‑2‑氟‑1‑(1‑异丙基‑2‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮(Ⅴ)，还提供了此中间体的制备方法。中间体V和N‑(5‑((4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基)吡啶‑2‑基)胍(VI)经环化反应可制得阿贝西利(Ⅰ)。该制备方法原料易得、成本低廉、副反应较少、安全环保。

技术领域

本发明涉及一种阿贝西利及其中间体的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

阿贝西利是礼来公司开发的一款口服细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6抑制剂，其主要适应症为激素受体阳性(HR+)和HER2阴性(HER2-) 的乳腺癌。阿贝西利英文名为Abemaciclib或bemaciclib，游离碱CAS号： 1231929-97-7，化学名为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4- 氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，其结构式如式Ⅰ所示。阿贝西利于2017年获得美国FDA批准上市，于2020年获批在我国上市。临床研究结果显示阿贝西利是第一个，也是目前唯一的以中国患者为主获得无进展生存期(PFS)延长的CDK4/6抑制剂。该药的上市可以造福众多国内患者。

礼来公司在其原研化合物专利US20100160340中报道了从4-溴-2,6- 二氟苯胺出发合成阿贝西利的合成方法，反应路线如下：

上述反应路线存在几个缺点：首先是最后三步化学反应采用均相钯催化剂，回收困难，成本高，原料药中钯残留的法定限度是10ppm以下，质量控制也比较困难；其次，三氯氧磷的使用会导致较大的环保处理压力；最后，硼酸酯中间体在和2,4-二氯-5-氟嘧啶Suzuki偶联时存在两个氯的竞争反应，杂质难以控制。

在已知文献报道的阿贝西利合成方法还有一种方法是利用胍类化合物的环化反应构架产物中的嘧啶环。

PCT专利WO2016110224首先公开了一种胍类化合物的环化反应合成阿贝西利的方法，反应路线如下：

这条反应路线存在类似的缺点：反应使用了三个含氟原料2,6-二氟苯胺、氟乙腈以及三氟甲磺酸，不仅仅成本高，而且造成难以处理的含氟三废比较多。三氯化磷的使用同样会导致环保处理比较困难。氢化钠在生产上存在安全隐患。三氟甲磺酸对设备的腐蚀性也比较大。

中国专利CN110218189报道了另一条胍类化合物的环化反应合成阿贝西利的方法，反应路线如下：

这条反应路线在原料成本上有明显优势，摒弃了环保安全压力大的三氯氧磷、三氯化磷及氢化钠等原料。然而原料氟甲基溴化镁没有市售，在 Scifinder数据库中也找不到合成方法，合成困难，能否合成氟甲基溴化镁将直接影响整条合成工艺的成败。

发明内容

本发明提供了一种新的阿贝西利及其中间体的制备方法，该制备方法原料廉价易得，工艺相对绿色环保，钯残留符合药品监管要求。

一种阿贝西利中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)1-异丙基-2-甲基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(II)和格氏试剂反应得到化合物III；

(2)化合物III与N,N-二甲基甲酰胺缩醛发生缩合反应，得到化合物 IV；

(3)化合物IV在选择氟试剂(Selectfluor)的作用下发生氟化反应得到所述的阿贝西利中间体V；