[发明专利]一种阿贝西利及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)1-异丙基-2-甲基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(II)和格氏试剂反应得到化合物III；

(2)化合物III与N,N-二甲基甲酰胺缩醛发生缩合反应，得到化合物IV；

(3)化合物IV在选择氟试剂(Selectfluor)的作用下发生氟化反应得到所述的阿贝西利中间体V；

2.根据权利要求1所述的阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。

3.根据权利要求1所述的阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的N,N-二甲基甲酰胺缩醛为N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛(DMF-DEA)。

4.根据权利要求1所述的阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈。

5.根据权利要求1所述的阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的选择氟试剂(Selectfluor)为1-氯甲基-4-氟-1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐(Selectfluor)或1-氟-4-甲基-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(SelectfluorII)。

6.根据权利要求1所述的阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应在碱性条件下进行，所用的碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或有机胺类化合物。

7.根据权利要求1所述的阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应需添加自由基捕获剂，所用的自由基捕获剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)或酚类化合物。

8.根据权利要求1所述的阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈或醇类溶剂。

9.一种阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(A)按照权利要求1～8任一项所述的方法得到阿贝西利中间体V；

(B)阿贝西利中间体V和胍类中间体VI在碱的作用下，发生环化反应，得到新型抗肿瘤药物阿贝西利I；

10.根据权利要求9所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，所述的胍类中间体VI为游离碱或其盐；

所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠或有机胺类化合物。