[发明专利]巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架作为药物口服载体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及口服给药系统制备领域，具体涉及巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架作为药物口服载体及其制备方法和应用。所述金属有机框架以Zr为金属离子，以2,6‑萘二酸为有机配体，然后将药物装载入其中，得到Zr‑NDC，再用巯基壳聚糖在其表面进行包裹后得到TCS‑Zr‑NDC@Drug。本发明制备过程简单方便，得到的药物载体材料性能优良。TCS‑Zr‑NDC@Drug既可以防止Zr‑NDC在胃的降解，提高其在酸性环境中的稳定性，又可以与肠黏液层糖蛋白中富含半胱氨酸的区域形成二硫键，显著增加该药物递送系统对肠粘膜的粘附性与透过性，可以为金属有机框架作为药物口服载体提供保障。

技术领域

本发明涉及口服给药系统制备领域，具体涉及巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架作为药物口服载体及其制备方法和应用。

背景技术

金属有机框架(Metal-Organic Frameworks)，简称MOFs，是一类新兴的非常有前途的结晶微孔材料，由金属离子或金属簇与有机桥连配体通过配位作用构筑出的具有周期性网络结构的固体材料。MOFs应用广泛，包括气体分离和存储、催化、传感、燃料电池、电子器件、药物递送等多个领域。当前组成MOFs的金属有主族元素、过渡元素、镧系元素等，另外金属元素具有多种价态，能进行不同的配位结合。有机配体的种类繁多，早期通常使用含氮的有机配体进行MOFs的组构，后期发现采用羧酸类配体构建的MOFs具有更好的稳定性，比较容易对其进行表面修饰。这些独特的优势使得MOFs材料作为一种良好的药物载体得到了广泛地研究。

然而绝大多数的MOFs本身配位键弱，易被胃酸破坏，在胃肠道条件的稳定性差，限制了其在口服给药的应用。2016年，有学者采用改性的聚己内酯对MOFs进行修饰，实现了紫杉醇和顺铂的口服给药。2017年，Hidalgo等采用壳聚糖修饰的MIL-100装载布洛芬，制备出一种适合口服给药的纳米MOFs载体。通过前人的探索，我们可以看出，表面修饰既可以保留MOFs的优势，又可以为口服药物递送系统提供稳定性。

查阅资料发现，巯基壳聚糖(TCS)是一种生物相容性多糖可以防止MOFs在胃的降解，还可以与肠黏液层糖蛋白中富含半胱氨酸的区域形成二硫键，这种共价键要强很多，显著增加了TCS对肠粘膜的粘附性与透过性。因此，在MOFs的表面修饰TCS，既可以防止MOFs在胃的“计划外”降解，提高其稳定性，又可以通过TCS改善肠黏膜的通透性，为MOFs作为药物口服载体提供了保障。另外，以锆为金属簇的MOFs(Zr-MOFs)具有优异的热稳定以及化学稳定性，应用领域十分广泛。锆是一种生物相容性金属，人体通常含有约300mg的锆，每日的锆摄取量建议为4.15mg，在现有的MOFs中，Zr-NDC因其对水解的最佳稳定性和低毒性而特别适合于生物应用。基于此，本发明提供了一种用于口服给药的金属有机框架载药系统的制备方法与应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种经巯基壳聚糖修饰的金属有机框架口服给药载体。采用安全性和生物相容性较高的Zr-MOFs，用巯基壳聚糖对其进行表面修饰，以此来保留MOFs的优势，同时又可以防止MOFs在胃的降解，还可以改善对肠的生物黏附性，提高肠粘膜的通透性，从而得到MOFs口服给药载体。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种经表面修饰的金属有机框架药物载体材料，其特征在于，以Zr作为金属离子，2,6-萘二酸为有机配体，得到Zr-NDC，并采用巯基壳聚糖对Zr-NDC进行表面修饰，得到的药物载体材料。

上述的一种经表面修饰的金属有机框架药物载体材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)于容器中，依次加入ZrCl₄、2,6-萘二酸、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸和去离子水，混合均匀后，进行反应，冷却，离心，洗涤，干燥，得到Zr-NDC；

2)将药物溶于乙醇中，再将Zr-NDC溶于乙醇中，二者超声分散混合，搅拌一定时间，旋转蒸发，洗涤，离心，干燥，得载药金属有机框架Zr-NDC@Drug；