[发明专利]依伐卡托新晶型和其制备方法

说明书

本发明提供了依伐卡托的新晶型。本发明还提供了一种制备依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5的方法。该方法包括：形成包括粗依伐卡托和溶剂的溶液；向该溶液中加入抗溶剂以形成包括沉淀的浆液；分离沉淀；以及干燥沉淀以获得依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5。

本申请要求2020年10月22日提交的、申请号为US63/104,274的美国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及药物晶型和制备领域。具体的，本发明涉及依伐卡托的新晶型和其制备方法。

背景技术

依伐卡托(Ivacaftor)是一种化合物，其结构式如下：

其化学名可为N-(2,4-二叔丁基-苯基-5-羟基-苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。

依伐卡托(Ivacaftor)，也被称为Kalydeco或VX-770，是一种用于治疗囊性纤维化的药物，它在囊性纤维化跨膜传导调节器(CFTR)通道处充当增效因子以提高其活性。Ivacaftor已被美国食品和药物管理局批准用于治疗2岁及以上具有CFTR基因突变的囊性纤维化患者。

美国专利号8,410,274公开了依伐卡托的固体形式，包括晶型A、晶型B和非结晶形式及其制备方法。具体而言，依伐卡托的晶型A是通过将依伐卡托作为固体加热到其熔点或以上的温度，例如加热到约250℃，然后冷却到室温来制备的。依伐卡托的晶型B是通过将依伐卡托浆液在回流的乙腈中加热24小时，然后将混合物冷却到约室温，例如约20℃来制备的。无定形的依伐卡托是从依伐卡托的结晶形式，例如晶型A或晶型B中获得的。相应地，通过将依伐卡托的晶型B溶解到溶液中并喷雾干燥该溶液来制备基本无定形的依伐卡托。然而，依伐卡托的晶型A和B的制备有缺陷。例如，生产晶型A需要较高的温度(212-215℃)，这可能导致依伐卡托降解的风险更大。此外，该方法需要高能量消耗，可能不适合大规模生产。至于晶型B，结晶需要很长的时间，因此缺乏效率。此外，晶型B是通过在结晶过程中使用高毒性溶剂(即乙腈)制备的。

美国专利号8,471,029公开了依伐卡托的晶型C及其制备。通过向乙腈中加入过量的依伐卡托并在90℃下搅拌3天，然后冷却到室温来制备晶型C。与上述晶型B的制备类似，依伐卡托的晶型C的制备在结晶过程中存在缺陷，例如使用高毒性溶剂(即乙腈)，而且也很耗时。

美国专利号9,809,551B2公开了依伐卡托的晶型APO-I和MIBK(即甲基异丁基酮)溶剂。依伐卡托的APO-I晶型是通过以下过程制备的，包括：(a)将依伐卡托溶剂加入到有机溶剂或有机溶剂的混合物(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷或其混合物)中，从而形成反应混合物；(b)将反应混合物保持在约0℃至约60℃的温度范围内；以及(c)分离依伐卡托的多晶型APO-I。如所公开的，依伐卡托的溶剂可以是甲醇、乙醇、甲乙酮、乙酸异丙酯、乙腈、甲基异丁基酮或水的溶剂。

CN出版物第104,725,314号披露了通过从乙腈和水的混合溶液中结晶依伐卡托而制备的晶型D。

美国专利号9,957,234公开了依伐卡托的晶型L1-L14及其制备方法。

PCT公开号2009/038683、2013/158121、2014/118805、2015/128882和2016/057730公开了依伐卡托的各种结晶形式，包括盐类、溶解物、共晶体或水合物及其制备。

尽管已经公开了上述依伐卡托的晶体形式，但本领域仍然需要新的依伐卡托的固体形式，以改善其晶体的性质包括稳定性和药物性质，以及改进的制备工艺。特别是，在药物制剂的生产中需要新的依伐卡托的固体形式。本发明满足了这一需求，提供了一种新型的依伐卡托的结晶形式和制备该结晶形式的工艺。

发明内容